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MDAN 21 ist ein Opioid mit zwei Pharmakophoren und schmerzstillenden Eigenschaften StrukturformelAllgemeinesName Andere

MDAN-21

MDAN-21 ist ein Opioid mit zwei Pharmakophoren und schmerzstillenden Eigenschaften.

Strukturformel
Allgemeines
Name MDAN-21
Andere Namen

7'-{2-[(6-{2-[({(5a,6a)-4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-methylmorphin-6-yl}-aminocarbonyl)methoxy]acetylamino}-heptylaminocarbonyl)-methoxy]-acetylamino}naltrindol (IUPAC)

Summenformel C58H71N7O12
Externe Identifikatoren/Datenbanken
Eigenschaften
Molare Masse 1058,22 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Eigenschaften Bearbeiten

Die Struktur von MDAN-21 wurde im Zusammenhang mit Untersuchungen zu den biochemischen Mechanismen der Toleranz- und Suchtentwicklung bei chronischer Gabe von Opioiden entwickelt. MDAN-21 und ähnliche Substanzen dienen bisher in der experimentellen Pharmakologie zur Untersuchung solcher biochemischer Mechanismen.

MDAN-21 enthält die chemischen Strukturen zweier verschiedener Wirkstoffmoleküle: die eine, vom Naltrindol abgeleitete Struktur verändert dabei das Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil der weiteren, vom Oxymorphon abgeleiteten Oxymorphamin-Struktur. Oxymorphamin ist das eigentlich wirksame Strukturelement von MDAN-21.

Struktur Bearbeiten

MDAN-21 ist ein hetero-bivalenter Opioidrezeptor-Ligand, der aus einem µ-Agonist (α-Oxymorphamin) und einem δ-Antagonist (7'-Aminonaltrindol) besteht. Beide Pharmakophore sind über einen flexiblen Abstandshalter miteinander verbunden. Die Länge des Abstandshalters beeinflusst entscheidend die Wirkung und die Nebenwirkungen. MDAN-21 ist als Analgetikum bis zu 50 mal potenter als Morphin, kann bei Affen mit der 133-fachen Wirksamkeit effektiv ein Opioidentzugssyndrom unterdrücken, führt aber nicht zur Selbstverabreichung und bei chronischer Gabe im Vergleich mit Morphin nicht zu körperlicher Abhängigkeit. Die Substanz wird deshalb für die Entzugsbehandlung bei Opioidabhängigkeit untersucht.

Bei MDAN-21 wurde ein vom Oxymorphon abgeleitetes µ-Agonist-Pharmakophor (α-Oxymorphamin) über einen 21-atomigen Spacer (25,4Ä) an ein vom Naltrindol abgeleitetes δ-Antagonist-Pharmakophor (7'-Aminonaltrindol) gebunden. Die Länge dieses Spacers erwies sich dabei als optimal, um bei Aufrechterhaltung der analgetischen Wirkung die Entwicklung von Toleranz und körperlicher Abhängigkeit am effektivsten zurückzudrängen. In ersten Tests an Mäusen erwies sich MDAN-21 bis zu 50 mal potenter als Morphin und führte weder zur Selbstverabreichung noch zur Entwicklung körperlicher Abhängigkeit. Bei späteren Versuchen an 3 Affen konnte eine effektive analgetische Wirkung indes nur in einem Fall nachgewiesen werden. MDAN-21 unterdrückte bei allen Affen im Dosisbereich von 6–30 µg/kg (subkutan) bei schnellem Wirkungseintritt effektiv und langanhaltend das Entzugssyndrom. Der Wirkungseintritt war bei einer Dosis von 30 µg/kg subkutan geringfügig langsamer als bei Morphin, die Wirksamkeit vergleichbar und die Wirkungsdauer länger. Die Morphin-Äquivalenzdosis betrug 4 mg/kg subkutan (Potenzfaktor 133). Die Substanz könnte daher für die Behandlung der Opioidabhängigkeit bedeutsam sein.

Die signalisierende Einheit nach Gabe selektiver µ-Rezeptor-Agonisten sind offensichtlich nicht „isolierte“ µ-Rezeptoren, sondern heteromere Proteinkomplexe. Die anderen Rezeptoren können einen modulierenden Einfluss auf die über aktivierte µ-Rezeptoren ausgelösten Signalkaskaden und damit das gesamte Spektrum an Wirkungen und Nebenwirkungen ausüben. Die gleichzeitige Gabe von µ-Agonisten zusammen mit Liganden, die selektiv an einen weiteren der oben genannten Rezeptoren binden, kann deshalb das Wirkungsspektrum der µ-Agonisten beeinflussen.

Weiterhin kann die Heteromerenbildung durch µ-Agonisten (oder allgemein durch Agonisten) beeinflusst werden. Derartige Rezeptor-Heteromere können bei chronischer Gabe von Agonisten – im Vergleich zur akuten Gabe – zu Veränderungen in der Kopplung des Rezeptors zu intrazellulären Signalproteinen (z. B. G-Proteine) führen. Von besonderer Bedeutung sind in diesem Zusammenhang κ-Opioid- und δ-Opioidrezeptoren. In einer Reihe von Studien wurde gezeigt, dass κ-Agonisten (U-50488, Nalfurafin (TRK-820)) die Entwicklung von Toleranz und körperlicher Abhängigkeit sowie die zur Selbstverabreichung führenden psychotropen Effekte vermindern oder blockieren können, während κ-Antagonisten (Norbinaltorphimin), diese verstärken, wenn sie kurz vor oder zusammen mit Morphin verabreicht werden. Bei den δ-selektiven Liganden verhält sich das ganze umgekehrt. Hier wird durch Koapplikation von Morphin mit δ-Antagonisten wie NTI, 5’-NTII, TIPP-Ψ oder BW373U86 die Entwicklung von Toleranz und körperlicher Abhängigkeit vermindert oder blockiert, ohne dabei die analgetische Wirkung zu beeinflussen.

δ-Agonisten hingegen verstärken die Entwicklung von Toleranz und körperlicher Abhängigkeit unter chronischer Morphingabe. Die Wirkung dieser 2-Wirkstoff-Kombinationen hängt davon ab, ob direkt benachbarte Bindungsstellen eines µ-κ- bzw. µ-δ-Heteromers besetzt werden. Dies kann am effektivsten erreicht werden, indem man den µ-Agonisten über einen Spacer definierter Länge an den zweiten Liganden bindet. Beim µ-δ-Heteromer wird vermutet, eine funktionelle Einheit zu sein, die für die Abhängigkeitsentwicklung von Bedeutung ist. Daher wurden bivalente Liganden aus einem µ-Agonisten und einem δ-Antagonisten detaillierter untersucht.

Einfluss der Spacer-Länge auf die Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung Bearbeiten

Durch Variation der Länge des Spacers kann die psychotrope Wirkung und die Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung beeinflusst werden. MDAN-16 (der Ligand mit dem kürzesten Spacer) induziert Toleranz und physische Abhängigkeit, vergleichbar mit Morphin. MDAN-17 und MDAN-18 induzieren Toleranz, aber keine physische Abhängigkeit und MDAN-19 bis MDAN-21 induzieren weder Toleranz noch physische Abhängigkeit. MDAN-16 führt darüber hinaus zur Selbstverabreichung, nicht aber MDAN-19 bis MDAN-21. Daraus kann abgeleitet werden, dass diese Derivate vermutlich kein oder höchstens ein geringes Missbrauchspotential aufweisen.

Der Opioidrezeptor bildet Proteinkomplexe aus verschiedenen Proteinen aus (Heteromere). Dazu gehören z. B. Heteromere (und auch Oligomere) vom Typ µ-δ, µ-κ, µ-sst2A, µ-NK1, µ-CB1, µ-A1, µ-mGluR5, µ-ORL1, µ-α2A, µ-CCR5, µ-5-HT1A und µ-GRPR. Die Mechanismen, über die das µ-δ-Heteromer Toleranz und körperliche Abhängigkeit induziert, bzw. wie diese durch δ-Antagonisten blockiert werden, sind bisher nicht bekannt. Allerdings konnte an Zellen, die nur µ-Rezeptoren exprimieren gezeigt werden, dass deren Aktivierung nur inhibitorische Effekte auslöst, während in Zellen, die µ- und δ-Rezeptoren exprimieren eine exzitatorische Reaktion erfolgt. Ein Umschalten der µ-Rezeptoren vom inhibitorischen in den exzitatorischen Modus (der Rezeptor koppelt dann an statt zu inhibitorischen Gi/Go-Proteinen zu exzitatorischen Gs-Proteinen) wurde bereits früher von Crain und Shen wiederholt bei Untersuchungen zu den biochemischen Mechanismen der Opioidabhängigkeit bei chronischer Opioidgabe untersucht und beschrieben (vgl. „exzitatorische Supersensibilität“). Im MDAN-21 moduliert der δ-Antagonist (7'-Aminonaltrindol) die Wirkung des µ-Agonisten (Oxymorphamin) offensichtlich dadurch, dass durch die Blockierung des δ-Rezeptors eine allosterische Kopplung zum µ-Rezeptor beeinflusst wird, was Auswirkungen auf die Kopplung des µ-Rezeptor zu intrazellulären Signalproteinen oder regulatorisch wirkenden Proteinen (z. B. G-Proteine, β-Arrestine etc.) hat. Damit werden letztendlich intrazelluläre Signalkaskaden beeinflusst, die für die Wirkungen/Nebenwirkungen verantwortlich sind.

Geschichte Bearbeiten

Die Grundlagen, die zur Entwicklung derartiger bivalenter Opioid-Liganden führten, gehen auf die frühen 90er Jahre zurück, als man erkannte, dass die Prä- oder Koapplikation von δ- und κ-Opioidrezeptor-Liganden zusammen mit Morphin dessen analgetische Wirkung verstärken und die Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung sowie die zur Selbstverabreichung führenden psychischen Effekte vermindern kann. Weitere Untersuchungen führten zu der Erkenntnis, dass der µ-Opioid-Rezeptor Heteromere mit zahlreichen anderen Rezeptoren bilden kann.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
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  3. ↑ Mario D. Aceto, Louis S. Harris, S. Stevens Negus, Matthew L. Banks, Larry D. Hughes, Eyup Akgün, Philip S. Portoghese: MDAN-21: A Bivalent Opioid Ligand Containing mu-Agonist and Delta-Antagonist Pharmacophores and Its Effects in Rhesus Monkeys. In: International Journal of Medicinal Chemistry. Band 2012, April 2012, S. 1–6, doi:10.1155/2012/327257.
  4. ↑ Natalie R. Lenard, David J. Daniels, Philip S. Portoghese, Sandra C. Roerig: Absence of conditioned place preference or reinstatement with bivalent ligands containing mu-opioid receptor agonist and delta-opioid receptor antagonist pharmacophores. In: European Journal of Pharmacology. Band 566, Nr. 1–3, Juli 2007, S. 75–82, doi:10.1016/j.ejphar.2007.02.040.
  5. M. Gomez-Soler u. a.: On the Role of G-Protein-coupled Receptors Oligomerization. In: The Open Biology Journal. 4, 2001, S. 47.
  6. Tsuneyuki Yamamoto, Masuo Ohno, Showa Ueki: A selective κ-opioid agonist, U-50,488H, blocks the development of tolerance to morphine analgesia in rats. In: European Journal of Pharmacology. Band 156, Nr. 1, Oktober 1988, S. 173–176, doi:10.1016/0014-2999(88)90162-8.
  7. Pao-Luh Tao, Chyi-Lin Hwang, Chin-Yuan Chen: U-50,488 blocks the development of morphine tolerance and dependence at a very low dose in guinea pigs. In: European Journal of Pharmacology. Band 256, Nr. 3, Mai 1994, S. 281–286, doi:10.1016/0014-2999(94)90553-3.
  8. Minoru Tsuji, Hiroshi Takeda, Teruhiko Matsumiya, Hiroshi Nagase, Mitsuaki Yamazaki, Minoru Narita, Tsutomu Suzuki: A novel κ-opioid receptor agonist, TRK-820, blocks the development of physical dependence on morphine in mice. In: Life Sciences. Band 66, Nr. 25, Mai 2000, S. PL353–PL358, doi:10.1016/S0024-3205(00)80011-9.
  9. Tsutomu Suzuki, Minoru Narita, Yuki Takahashi, Miwa Misawa, Hiroshi Nagase: Effects of nor-binaltorphimine on the development of analgesic tolerance to and physical dependence on morphine. In: European Journal of Pharmacology. Band 213, Nr. 1, März 1992, S. 91–97, doi:10.1016/0014-2999(92)90237-X.
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  14. P. H. Lee, R. W. McNutt, K. J. Chang: A nonpeptidic delta opioid receptor agonist, BW373U86, attenuates the development and expression of morphine abstinence precipitated by naloxone in rat. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Band 267, Nr. 2, November 1993, S. 883–887 (aspetjournals.org).
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  17. A. C. Charles u. a.: Coexpression of δ-Opioid-Receptors with µ-Receptors in GH2 Cells Change the Functional Response to µ-Agonists from Inhibitory to Excitatory. In: Mol. Pharmacol. 63, 1, 2003, S. 89.
  18. Stanley M Crain, Ke-Fei Shen: Modulation of opioid analgesia, tolerance and dependence by Gs-coupled, GM1 ganglioside-regulated opioid receptor functions. In: Trends in Pharmacological Sciences. Band 19, Nr. 9, September 1998, S. 358–365, doi:10.1016/S0165-6147(98)01241-3.
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Veröffentlichungsdatum:
MDAN 21 ist ein Opioid mit zwei Pharmakophoren und schmerzstillenden Eigenschaften StrukturformelAllgemeinesName MDAN 21Andere Namen 7 2 6 2 5a 6a 4 5 Epoxy 3 14 dihydroxy 17 methylmorphin 6 yl aminocarbonyl methoxy acetylamino heptylaminocarbonyl methoxy acetylamino naltrindol IUPAC Summenformel C58H71N7O12Externe Identifikatoren DatenbankenCAS Nummer 873573 64 9PubChem 101880778ChemSpider 9847248Wikidata Q26703469EigenschaftenMolare Masse 1058 22 g mol 1SicherheitshinweiseGHS Gefahrstoffkennzeichnungkeine Einstufung verfugbar 1 Soweit moglich und gebrauchlich werden SI Einheiten verwendet Wenn nicht anders vermerkt gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen Inhaltsverzeichnis 1 Eigenschaften 2 Struktur 2 1 Einfluss der Spacer Lange auf die Toleranz und Abhangigkeitsentwicklung 3 Geschichte 4 EinzelnachweiseEigenschaften BearbeitenDie Struktur von MDAN 21 wurde im Zusammenhang mit Untersuchungen zu den biochemischen Mechanismen der Toleranz und Suchtentwicklung bei chronischer Gabe von Opioiden entwickelt MDAN 21 und ahnliche Substanzen dienen bisher in der experimentellen Pharmakologie zur Untersuchung solcher biochemischer Mechanismen MDAN 21 enthalt die chemischen Strukturen zweier verschiedener Wirkstoffmolekule die eine vom Naltrindol abgeleitete Struktur verandert dabei das Wirkungs Nebenwirkungs Profil der weiteren vom Oxymorphon abgeleiteten Oxymorphamin Struktur Oxymorphamin ist das eigentlich wirksame Strukturelement von MDAN 21 Struktur BearbeitenMDAN 21 ist ein hetero bivalenter Opioidrezeptor Ligand der aus einem µ Agonist a Oxymorphamin und einem d Antagonist 7 Aminonaltrindol besteht Beide Pharmakophore sind uber einen flexiblen Abstandshalter miteinander verbunden Die Lange des Abstandshalters beeinflusst entscheidend die Wirkung und die Nebenwirkungen MDAN 21 ist als Analgetikum bis zu 50 mal potenter als Morphin kann bei Affen mit der 133 fachen Wirksamkeit effektiv ein Opioidentzugssyndrom unterdrucken fuhrt aber nicht zur Selbstverabreichung und bei chronischer Gabe im Vergleich mit Morphin nicht zu korperlicher Abhangigkeit Die Substanz wird deshalb fur die Entzugsbehandlung bei Opioidabhangigkeit untersucht 2 3 4 Bei MDAN 21 wurde ein vom Oxymorphon abgeleitetes µ Agonist Pharmakophor a Oxymorphamin uber einen 21 atomigen Spacer 25 4A an ein vom Naltrindol abgeleitetes d Antagonist Pharmakophor 7 Aminonaltrindol gebunden Die Lange dieses Spacers erwies sich dabei als optimal um bei Aufrechterhaltung der analgetischen Wirkung die Entwicklung von Toleranz und korperlicher Abhangigkeit am effektivsten zuruckzudrangen In ersten Tests an Mausen erwies sich MDAN 21 bis zu 50 mal potenter als Morphin und fuhrte weder zur Selbstverabreichung noch zur Entwicklung korperlicher Abhangigkeit 2 4 Bei spateren Versuchen an 3 Affen konnte eine effektive analgetische Wirkung indes nur in einem Fall nachgewiesen werden 3 MDAN 21 unterdruckte bei allen Affen im Dosisbereich von 6 30 µg kg subkutan bei schnellem Wirkungseintritt effektiv und langanhaltend das Entzugssyndrom 3 Der Wirkungseintritt war bei einer Dosis von 30 µg kg subkutan geringfugig langsamer als bei Morphin die Wirksamkeit vergleichbar und die Wirkungsdauer langer Die Morphin Aquivalenzdosis betrug 4 mg kg subkutan Potenzfaktor 133 Die Substanz konnte daher fur die Behandlung der Opioidabhangigkeit bedeutsam sein Die signalisierende Einheit nach Gabe selektiver µ Rezeptor Agonisten sind offensichtlich nicht isolierte µ Rezeptoren sondern heteromere Proteinkomplexe Die anderen Rezeptoren konnen einen modulierenden Einfluss auf die uber aktivierte µ Rezeptoren ausgelosten Signalkaskaden und damit das gesamte Spektrum an Wirkungen und Nebenwirkungen ausuben Die gleichzeitige Gabe von µ Agonisten zusammen mit Liganden die selektiv an einen weiteren der oben genannten Rezeptoren binden kann deshalb das Wirkungsspektrum der µ Agonisten beeinflussen Weiterhin kann die Heteromerenbildung durch µ Agonisten oder allgemein durch Agonisten beeinflusst werden Derartige Rezeptor Heteromere konnen bei chronischer Gabe von Agonisten im Vergleich zur akuten Gabe zu Veranderungen in der Kopplung des Rezeptors zu intrazellularen Signalproteinen z B G Proteine fuhren 5 Von besonderer Bedeutung sind in diesem Zusammenhang k Opioid und d Opioidrezeptoren In einer Reihe von Studien wurde gezeigt dass k Agonisten U 50488 Nalfurafin TRK 820 die Entwicklung von Toleranz und korperlicher Abhangigkeit sowie die zur Selbstverabreichung fuhrenden psychotropen Effekte vermindern oder blockieren konnen 6 7 8 wahrend k Antagonisten Norbinaltorphimin 9 diese verstarken wenn sie kurz vor oder zusammen mit Morphin verabreicht werden Bei den d selektiven Liganden verhalt sich das ganze umgekehrt Hier wird durch Koapplikation von Morphin mit d Antagonisten wie NTI 5 NTII 10 11 12 TIPP PS 13 oder BW373U86 14 die Entwicklung von Toleranz und korperlicher Abhangigkeit vermindert oder blockiert ohne dabei die analgetische Wirkung zu beeinflussen d Agonisten hingegen verstarken die Entwicklung von Toleranz und korperlicher Abhangigkeit unter chronischer Morphingabe Die Wirkung dieser 2 Wirkstoff Kombinationen hangt davon ab ob direkt benachbarte Bindungsstellen eines µ k bzw µ d Heteromers besetzt werden Dies kann am effektivsten erreicht werden indem man den µ Agonisten uber einen Spacer definierter Lange an den zweiten Liganden bindet Beim µ d Heteromer wird vermutet eine funktionelle Einheit zu sein die fur die Abhangigkeitsentwicklung von Bedeutung ist Daher wurden bivalente Liganden aus einem µ Agonisten und einem d Antagonisten detaillierter untersucht 2 Einfluss der Spacer Lange auf die Toleranz und Abhangigkeitsentwicklung Bearbeiten Durch Variation der Lange des Spacers kann die psychotrope Wirkung und die Toleranz und Abhangigkeitsentwicklung beeinflusst werden 2 3 4 MDAN 16 der Ligand mit dem kurzesten Spacer induziert Toleranz und physische Abhangigkeit vergleichbar mit Morphin MDAN 17 und MDAN 18 induzieren Toleranz aber keine physische Abhangigkeit und MDAN 19 bis MDAN 21 induzieren weder Toleranz noch physische Abhangigkeit MDAN 16 fuhrt daruber hinaus zur Selbstverabreichung nicht aber MDAN 19 bis MDAN 21 Daraus kann abgeleitet werden dass diese Derivate vermutlich kein oder hochstens ein geringes Missbrauchspotential aufweisen Der Opioidrezeptor bildet Proteinkomplexe aus verschiedenen Proteinen aus Heteromere Dazu gehoren z B Heteromere und auch Oligomere vom Typ µ d µ k µ sst2A µ NK1 µ CB1 µ A1 µ mGluR5 µ ORL1 µ a2A µ CCR5 µ 5 HT1A und µ GRPR 15 16 Die Mechanismen uber die das µ d Heteromer Toleranz und korperliche Abhangigkeit induziert bzw wie diese durch d Antagonisten blockiert werden sind bisher nicht bekannt Allerdings konnte an Zellen die nur µ Rezeptoren exprimieren gezeigt werden dass deren Aktivierung nur inhibitorische Effekte auslost wahrend in Zellen die µ und d Rezeptoren exprimieren eine exzitatorische Reaktion erfolgt 17 Ein Umschalten der µ Rezeptoren vom inhibitorischen in den exzitatorischen Modus der Rezeptor koppelt dann an statt zu inhibitorischen Gi Go Proteinen zu exzitatorischen Gs Proteinen wurde bereits fruher von Crain und Shen wiederholt bei Untersuchungen zu den biochemischen Mechanismen der Opioidabhangigkeit bei chronischer Opioidgabe untersucht und beschrieben vgl exzitatorische Supersensibilitat 18 Im MDAN 21 moduliert der d Antagonist 7 Aminonaltrindol die Wirkung des µ Agonisten Oxymorphamin offensichtlich dadurch dass durch die Blockierung des d Rezeptors eine allosterische Kopplung zum µ Rezeptor beeinflusst wird was Auswirkungen auf die Kopplung des µ Rezeptor zu intrazellularen Signalproteinen oder regulatorisch wirkenden Proteinen z B G Proteine b Arrestine etc hat Damit werden letztendlich intrazellulare Signalkaskaden beeinflusst die fur die Wirkungen Nebenwirkungen verantwortlich sind Geschichte BearbeitenDie Grundlagen die zur Entwicklung derartiger bivalenter Opioid Liganden fuhrten gehen auf die fruhen 90er Jahre zuruck als man erkannte dass die Pra oder Koapplikation von d und k Opioidrezeptor Liganden zusammen mit Morphin dessen analgetische Wirkung verstarken und die Toleranz und Abhangigkeitsentwicklung sowie die zur Selbstverabreichung fuhrenden psychischen Effekte vermindern kann Weitere Untersuchungen fuhrten zu der Erkenntnis dass der µ Opioid Rezeptor Heteromere mit zahlreichen anderen Rezeptoren bilden kann Einzelnachweise Bearbeiten Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefahrlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlassliche und zitierfahige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden a b c d David J Daniels Natalie R Lenard Chris L Etienne Ping Yee Law Sandra C Roerig Philip S Portoghese Opioid induced tolerance and dependence in mice is modulated by the distance between pharmacophores in a bivalent ligand series In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 102 Nr 52 Dezember 2005 S 19208 19213 doi 10 1073 pnas 0506627102 a b c d Mario D Aceto Louis S Harris S Stevens Negus Matthew L Banks Larry D Hughes Eyup Akgun Philip S Portoghese MDAN 21 A Bivalent Opioid Ligand Containing mu Agonist and Delta Antagonist Pharmacophores and Its Effects in Rhesus Monkeys In International Journal of Medicinal Chemistry Band 2012 April 2012 S 1 6 doi 10 1155 2012 327257 a b c Natalie R Lenard David J Daniels Philip S Portoghese Sandra C Roerig Absence of conditioned place preference or reinstatement with bivalent ligands containing mu opioid receptor agonist and delta opioid receptor antagonist pharmacophores In European Journal of Pharmacology Band 566 Nr 1 3 Juli 2007 S 75 82 doi 10 1016 j ejphar 2007 02 040 M Gomez Soler u a On the Role of G Protein coupled Receptors Oligomerization In The Open Biology Journal 4 2001 S 47 Tsuneyuki Yamamoto Masuo Ohno Showa Ueki A selective k opioid agonist U 50 488H blocks the development of tolerance to morphine analgesia in rats In European Journal of Pharmacology Band 156 Nr 1 Oktober 1988 S 173 176 doi 10 1016 0014 2999 88 90162 8 Pao Luh Tao Chyi Lin Hwang Chin Yuan Chen U 50 488 blocks the development of morphine tolerance and dependence at a very low dose in guinea pigs In European Journal of Pharmacology Band 256 Nr 3 Mai 1994 S 281 286 doi 10 1016 0014 2999 94 90553 3 Minoru Tsuji Hiroshi Takeda Teruhiko Matsumiya Hiroshi Nagase Mitsuaki Yamazaki Minoru Narita Tsutomu Suzuki A novel k opioid receptor agonist TRK 820 blocks the development of physical dependence on morphine in mice In Life Sciences Band 66 Nr 25 Mai 2000 S PL353 PL358 doi 10 1016 S0024 3205 00 80011 9 Tsutomu Suzuki Minoru Narita Yuki Takahashi Miwa Misawa Hiroshi Nagase Effects of nor binaltorphimine on the development of analgesic tolerance to and physical dependence on morphine In European Journal of Pharmacology Band 213 Nr 1 Marz 1992 S 91 97 doi 10 1016 0014 2999 92 90237 X E E Abdelhamid M Sultana P S Portoghese A E Takemori Selective blockage of delta opioid receptors prevents 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