Pyruvatdehydrogenase E1 PDHE1 ist der Name für die Untereinheit E1 des Pyruvatdehydrogenase Enzymkomplexes PDHE1 katalys

Pyruvatdehydrogenase E1
	Bändermodell des Tetramer nach PDB 1NI4
	Vorhandene Strukturdaten: 1ni4, 2ozl
Masse/Länge Primärstruktur	1380 = 2361+2329 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	2α+2β
Kofaktor	Thiamindiphosphat
Bezeichner
Gen-Name(n)	PDHA1, PDHA2, PDHB
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.2.4.1, Oxidoreduktase
Substrat	Pyruvat + Lipoyllysin-PDHE2
Produkte	S-Acetyldihydrolipoyllysin -PDHE2 + CO2
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen

Pyruvatdehydrogenase E1 (PDHE1) ist der Name für die Untereinheit E1 des Pyruvatdehydrogenase-Enzymkomplexes. PDHE1 katalysiert die Übertragung eines Acetylrests auf das an die Untereinheit E2 gebundene Lipoyllysin, wobei ein Molekül Kohlenstoffdioxid frei wird. E1 selbst besteht aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten. Von α gibt es beim Menschen eine zweite Isoform, die speziell in den Hoden exprimiert wird.

Mutationen in den Genen, die für α und β kodieren (in α allein sind 80 bekannt), können PDHE1-Mangel bis hin zum Leigh-Syndrom und Laktatazidose verursachen.

Katalysierte Reaktion Bearbeiten

Die Decarboxylierung von Pyruvat findet am Thiamin als katalytischem Zentrum statt, welches eine Atombindung mit Pyruvat bildet, so dass Hydroxy-Ethyliden-Thiamin-Pyrophosphat unter Abspaltung von CO₂ entsteht.

+ → → + CO₂ (R=CH₃)

Dieser Hydroxy-Ethyliden-Rest (syn. Acetaldehyd) des TPP wird von der α-Liponsäure übernommen (Oxidation). Sie ist an die Lipoat-Trans-Acetylase-Untereinheit kovalent gebunden. Es entsteht S-Acetyl-Hydrolip(oat/onamid).

+ → + (R=CH₃)

Es scheint, dass die zwei Thiamin-Moleküle im Tetramer nicht gleichzeitig die genannte Reaktionssequenz durchlaufen. In einer Kristallstudie wurde eine damit zusammenhängende Bewegung des Tetramers festgestellt.

Die hodenspezifische Isoform des Enzyms spielt nach einer Studie an Hamstern eine Rolle bei der Kapazitation.

Regulation Bearbeiten

PDHE1 wird durch Phosphorylierung der α-Einheit inaktiviert bzw. durch Dephosphorylierung aktiviert. Das entsprechende Enzym ist die PDH-Kinase (EC 2.7.11.2), welches selbst ein Teil der PDH ist (= Autophosphorylierung). Erhöhte Aktivität kann bereits durch erhöhte Muskelarbeit ausgelöst werden, wobei eine Abhängigkeit der PDH-Phosphatase von der mitochondrialen Ca²⁺-Konzentration diskutiert wird. Eine Hemmung durch Sepsis konnte bei Ratten gezeigt werden.

Einzelnachweise Bearbeiten

↑ UniProt P08559
Cameron JM, Levandovskiy V, Mackay N, Tein I, Robinson BH: Deficiency of pyruvate dehydrogenase caused by novel and known mutations in the E1alpha subunit. In: Am. J. Med. Genet. A. 131. Jahrgang, Nr. 1, November 2004, S. 59–66, doi:10.1002/ajmg.a.30287, PMID 15384102.
Han Z, Gorbatyuk M, Thomas J, Lewin AS, Srivastava A, Stacpoole PW: Down-regulation of expression of rat pyruvate dehydrogenase E1alpha gene by self-complementary adeno-associated virus-mediated small interfering RNA delivery. In: Mitochondrion. 7. Jahrgang, Nr. 4, Juli 2007, S. 253–9, doi:10.1016/j.mito.2007.02.003, PMID 17392036, PMC 1973157 (freier Volltext).
Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS: Structural basis for flip-flop action of thiamin pyrophosphate-dependent enzymes revealed by human pyruvate dehydrogenase. In: J. Biol. Chem. 278. Jahrgang, Nr. 23, Juni 2003, S. 21240–6, doi:10.1074/jbc.M300339200, PMID 12651851.
Kumar V, Rangaraj N, Shivaji S: Activity of pyruvate dehydrogenase A (PDHA) in hamster spermatozoa correlates positively with hyperactivation and is associated with sperm capacitation. In: Biol. Reprod. 75. Jahrgang, Nr. 5, November 2006, S. 767–77, doi:10.1095/biolreprod.106.053587, PMID 16855207.
Rassow J et al. 2008. Biochemie. 2. Auflage, Stuttgart: Thieme Verlag, 109.
Stellingwerff T, Watt MJ, Heigenhauser GJ, Spriet LL: Effects of reduced free fatty acid availability on skeletal muscle PDH activation during aerobic exercise. Pyruvate dehydrogenase. In: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284. Jahrgang, Nr. 3, März 2003, S. E589–96, doi:10.1152/ajpendo.00418.2002, PMID 12556353.
Vary TC: Sepsis-induced alterations in pyruvate dehydrogenase complex activity in rat skeletal muscle: effects on plasma lactate. In: Shock. 6. Jahrgang, Nr. 2, August 1996, S. 89–94, PMID 8856841.

Weblinks Bearbeiten

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Pyruvat-Dehydrogenase – Lern- und Lehrmaterialien

[u-1] UniProt P08559

[2] Cameron JM, Levandovskiy V, Mackay N, Tein I, Robinson BH: Deficiency of pyruvate dehydrogenase caused by novel and known mutations in the E1alpha subunit. In: Am. J. Med. Genet. A. 131. Jahrgang, Nr. 1, November 2004, S. 59–66, doi:10.1002/ajmg.a.30287, PMID 15384102.

[3] Han Z, Gorbatyuk M, Thomas J, Lewin AS, Srivastava A, Stacpoole PW: Down-regulation of expression of rat pyruvate dehydrogenase E1alpha gene by self-complementary adeno-associated virus-mediated small interfering RNA delivery. In: Mitochondrion. 7. Jahrgang, Nr. 4, Juli 2007, S. 253–9, doi:10.1016/j.mito.2007.02.003, PMID 17392036, PMC 1973157 (freier Volltext).

[4] Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS: Structural basis for flip-flop action of thiamin pyrophosphate-dependent enzymes revealed by human pyruvate dehydrogenase. In: J. Biol. Chem. 278. Jahrgang, Nr. 23, Juni 2003, S. 21240–6, doi:10.1074/jbc.M300339200, PMID 12651851.

[5] Kumar V, Rangaraj N, Shivaji S: Activity of pyruvate dehydrogenase A (PDHA) in hamster spermatozoa correlates positively with hyperactivation and is associated with sperm capacitation. In: Biol. Reprod. 75. Jahrgang, Nr. 5, November 2006, S. 767–77, doi:10.1095/biolreprod.106.053587, PMID 16855207.

[6] Rassow J et al. 2008. Biochemie. 2. Auflage, Stuttgart: Thieme Verlag, 109.

[7] Stellingwerff T, Watt MJ, Heigenhauser GJ, Spriet LL: Effects of reduced free fatty acid availability on skeletal muscle PDH activation during aerobic exercise. Pyruvate dehydrogenase. In: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284. Jahrgang, Nr. 3, März 2003, S. E589–96, doi:10.1152/ajpendo.00418.2002, PMID 12556353.

[8] Vary TC: Sepsis-induced alterations in pyruvate dehydrogenase complex activity in rat skeletal muscle: effects on plasma lactate. In: Shock. 6. Jahrgang, Nr. 2, August 1996, S. 89–94, PMID 8856841.