Pseudoenzyme

Pseudoenzyme sind Varianten von Enzymen ohne Enzymaktivität.

Eigenschaften

Pseudoenzyme enthalten Mutationen, die zu einem Verlust der katalytischen Aktivität führt. Sie kommen in allen Reichen des Lebens vor. Bioinformatischen Genomanalysen lassen vermuten, dass Pseudoenzyme in allen Enzymfamilien vorkommen. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Regulation diverser metabolischer Prozesse, sowie in der Regulation von Signaltransduktionskaskaden. Die am besten untersuchten und daher bestverstandenen Pseudoenzyme in Bezug auf Struktur und biologische Funktion sind die Pseudokinasen, Pseudoesterasen und Pseudophosphatasen. Etwa 10 % der Proteinkinasen des Menschen und der Mäuse sind Pseudoenzyme. Beim Menschen sind etwa 60 Pseudoproteinkinasen bekannt.

Unterschiede in der Sequenz von Enzymen und deren inaktiven Homologen wurden bereits früh festgestellt und untersucht. Manche der früheren Arbeiten bezeichneten Pseudoenzyme auch als „Prozyme“. Pseudoenzyme wurden in verschiedenen Enzymfamilien gefunden wie etwa Proteasen, Proteinkinasen, Phosphatasen und Ubiquitin-modifizierenden Enzymen. Eine Rolle der Pseudoenzyme als sog. „pseudo scaffolds“ wurde ebenfalls diskutiert.

Das Zytomegalievirus verwendet ein Pseudoenzym zur Inaktivierung von RIG-I und somit als Virulenzfaktor.

Typen

Typ	Funktion	Beispiele
Pseudokinasen	Allosterische Regulation der entsprechenden Proteinkinase	STRADα reguliert LKB1, Raf reguliert JAK1-3 und TYK2 an ihren C-terminalen Tyrosinkinase-Proteindomänen über seine KSR1/2-Domäne
Pseudokinasen	Allosterische Regulation anderer Enzyme	VRK3 reguliert VHR
Pseudokinasen	Protein-Protein-Interaktion	MLKL pseudokinase reguliert die Exposition der Vier-Helix-bundle-Proteindomäne und die Bindung von HSP90:Cdc37
Pseudokinasen	Gerüstprotein von Signalkomplexen	Tribbles reguliert die Bindung von (C/EBPα) an die E3 Ubiquitin ligase COP1
Pseudo-Histidinkinasen	Protein-Protein-Interaktion	Caulobacter sp. DivL bindet phosphoryliertes DivK, wodurch DivL die Kinase CckA im Zellzyklus hemmt
Pseudophosphatasen	kompetitive Hemmung	EGG-4/EGG-5 reguliert MBK-2, STYX konkurriert mit DUSP4 um Bindung an ERK1/2
Pseudophosphatasen	Allosterische Hemmung von Phosphatasen	MTMR13 bindet und aktiviert MTMR2
Pseudophosphatasen	Regulation des Proteintransports	STYX bindet ERK1/2 im Zellkern
Pseudophosphatasen	Regulation von Signalkomplexen	STYX bindet FBXW7 zur Hemmung seiner Bindung an den SCF-Ubiquitinligase-Komplex
Pseudoproteasen	Allosterische Regulation von Proteasen	cFLIP hemmt Caspase-8
Pseudoproteasen	Proteintransport	iRhom-Proteine
Pseudodeubiquitinasen (pseudoDUB)	Allosterische Regulation der DUB	KIAA0157 bildet einen Komplex mit DUB und BRCC36
Pseudoligasen (pseudo-Ubiquitin E2)	Allosterische Regulation der E2-Ligasen	Mms2 bindet Ubc13 und reguliert Bindungen an K63

Anwendungen

Pseudoenzyme werden als therapeutische Zielstrukturen untersucht.

Konferenzen und internationale Zusammenarbeit

Das Feld der Pseudoenzyme ist noch jung. Die erste Konferenz zum Thema Pseudoenzyme fand im Jahre 2016 in Liverpool statt und wurde durch die Biochemical Society gesponsert. Die Konferenz war ein Erfolg, weshalb eine zweite Konferenz im Mai 2018 stattfinden und durch EMBO (European Molecular Biology Organisation) gesponsert wird.

Einzelnachweise

1. J. M. Murphy, H. Farhan, P. A. Eyers: Bio-Zombie: the rise of pseudoenzymes in biology. In: Biochemical Society transactions. Band 45, Nummer 2, April 2017, S. 537–544, doi:10.1042/BST20160400, PMID 28408493.
2. PA Eyers, JM Murphy: The evolving world of pseudoenzymes: proteins, prejudice and zombies. In: BMC Biol. 14. Jahrgang, 2016, S. 98, doi:10.1186/s12915-016-0322-x. 
3. V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24. Jahrgang, 2014, S. 489–505, doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008. 
4. A. V. Jacobsen, J. M. Murphy: The secret life of kinases: insights into non-catalytic signalling functions from pseudokinases. In: Biochemical Society transactions. Band 45, Nummer 3, Juni 2017, S. 665–681, doi:10.1042/BST20160331, PMID 28620028.
5. D. P. Byrne, D. M. Foulkes, P. A. Eyers: Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. In: Future medicinal chemistry. Band 9, Nummer 2, Januar 2017, S. 245–265, doi:10.4155/fmc-2016-0207, PMID 28097887.
6. AE Todd, CA Orengo, JM Thornton: Sequence and structural differences between enzyme and nonenzyme homologs. In: Structure. 10. Jahrgang, 2002, S. 1435–51, doi:10.1016/s0969-2126(02)00861-4. 
7. E.K. Willert, M.A. Phillips: Allosteric regulation of an essential trypanosome polyamine biosynthetic enzyme by a catalytically dead homolog. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104. Jahrgang, 2007, S. 8275–8280, doi:10.1073/pnas.0701111104. 
8. Adrain C, Freeman M (2012) New lives for old: evolution of pseudoenzyme function illustrated by iRhoms. Nat Rev Mol Cell Biol. 13:489–98.
9. G Manning, DB Whyte, R Martinez, T Hunter, S Sudarsanam: The protein kinase complement of the human genome. In: Science. 298. Jahrgang, 2002, S. 1912–34, doi:10.1126/science.1075762. 
10. J Boudeau, D Miranda-Saavedra, GJ Barton, DR Alessi: Emerging roles of pseudokinases. In: Trends Cell Biol. 16. Jahrgang, 2006, S. 443–452, doi:10.1016/j.tcb.2006.07.003. 
11. Eyers PA, Keeshan K and Kannan N (2016) Tribbles in the 21st Century: The Evolving Roles of Tribbles Pseudokinases in Biology and Disease, Trends Cell Biol.
12. V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24. Jahrgang, 2014, S. 489–505, doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008. 
13. JM Murphy, PE Czabotar, JM Hildebrand, IS Lucet, JG Zhang, S Alvarez-Diaz, R Lewis, N Lalaoui, D Metcalf, AI Webb, et al.: The pseudokinase MLKL mediates necroptosis via a molecular switch mechanism. In: Immunity. 39. Jahrgang, 2013, S. 443–53, doi:10.1016/j.immuni.2013.06.018. 
14. MJ Wishart, JE Dixon: Gathering STYX: phosphatase-like form predicts functions for unique protein-interaction domains. In: Trends Biochem Sci. 23. Jahrgang, 1998, S. 301–6, doi:10.1016/s0968-0004(98)01241-9. 
15. V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24. Jahrgang, 2014, S. 489–505, doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008. 
16. MJ Chen, JE Dixon, G Manning: Genomics and evolution of protein phosphatases. In: Sci Signal. 10. Jahrgang, Nr. 474, 2017, S. eaag1796, doi:10.1126/scisignal.aag1796. 
17. E Zeqiraj, L Tian, CA Piggott, MC Pillon, NM Duffy, DF Ceccarelli, AF Keszei, K Lorenzen, I Kurinov, S Orlicky: Higher-order assembly of BRCC36-KIAA0157 is required for DUB activity and biological function. In: Mol Cell. 59. Jahrgang, 2015, S. 970–83, doi:10.1016/j.molcel.2015.07.028. 
18. S Strickson, CH Emmerich, ET Goh, J Zhang, IR Kelsall, T Macartney, CJ Hastie, A Knebel, M Peggie, F Marchesi, JS Arthur, P Cohen: Roles of the TRAF6 and Pellino E3 ligases in MyD88 and RANKL signaling. In: PNAS. 2017, S. 201702367, doi:10.1073/pnas.1702367114. 
19. S Aggarwal-Howarth, JD Scott: Pseudoscaffolds and anchoring proteins: the difference is in the details. In: Biochem Soc Trans. 45. Jahrgang, 2017, S. 371–379, doi:10.1042/bst20160329. 
20. D. Kolakofsky, D. Garcin: γHV68 vGAT: a viral pseudoenzyme pimping for PAMPs. In: Molecular cell. Band 58, Nummer 1, April 2015, S. 3–4, doi:10.1016/j.molcel.2015.03.021, PMID 25839430.
21. DM Foulkes, DP Byrne, FP Bailey, PA Eyers: Tribbles pseudokinases: novel targets for chemical biology and drug discovery? In: Biochem Soc Trans. 43. Jahrgang, 2015, S. 1095–103, doi:10.1042/bst20150109. 
22. DM Foulkes, DP Byrne, PA Eyers: Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. In: Future Med Chem. 9. Jahrgang, Nr. 2, 2017, S. 245–265. 
23. "Conferences and events | Biochemical Society - Pseudoenzymes 2016: from Signalling Mechanisms to Disease", auf Biochemistry.org, 16. Januar 2017.
24. http://events.embo.org/coming-soon/index.php?EventID=w18-49 . Abgerufen am 27. Juni 2017.