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Cytochrom P450 Die Cytochrome P450 CYP sind Hämproteine mit enzymatischer Aktivität Oxidoreduktasen die praktisch in all

Cytochrom P450

Die Cytochrome P450 (CYP) sind Hämproteine mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktasen), die praktisch in allen Formen des Lebens vorkommen. In Tieren wurden sie in allen Organen, insbesondere in der Leber, nachgewiesen. Beim Menschen wurden 57 verschiedene CYPs gefunden. CYPs reagieren fast ausschließlich als Monooxygenasen (Ein-Sauerstoffatom-Überträger). Der wichtigste Reaktionstyp ist die Hydroxylierung nicht-aktivierter C-H-Bindungen:

Molekülstruktur von Cytochrom P450eryF (PDB:1EGY)

Als Reduktionsmittel dienen NADH/NADPH (16 Fälle), Flavine oder Flavoproteine (26 Fälle) oder Eisen-Schwefel-Proteine wie Ferredoxin (5 Fälle).

CYPs leisten einen wichtigen Beitrag bei der Verstoffwechselung wasserunlöslicher Stoffe durch Oxidation. Diese werden dadurch besser wasserlöslich und können schneller aus dem Körper ausgeschieden werden (Biotransformation). Als Substrate fungieren sowohl körpereigene als auch körperfremde Stoffe (z. B. Arzneimittel). Daneben sind CYPs an wichtigen Schritten der Synthese von Steroidhormonen, Prostaglandinen, Retinoiden und von Vitamin D3 (z. B. durch das CYP27B1) beteiligt.

Geschichte Bearbeiten

Die Cytochrome P450 (P = Pigment) wurden in Ermangelung jeglichen Wissens über ihre Funktion nach der ungewöhnlichen Lage der Soret-Bande des Komplexes mit Kohlenmonoxid bei 450 nm benannt, die erstmals von Martin Klingenberg 1958 bei der Arbeit mit „Cytochrom b5“ beobachtet wurde. Eine erste Funktion im Steroidmetabolismus konnte 1963 von Estabrook, Cooper und Rosenthal gesichert werden.

Struktur Bearbeiten

Cytochrom-P450-Enzyme sind Proteine, die üblicherweise aus ca. 500 Aminosäuren bestehen. Das aktive Zentrum des Enzyms, an dem die Katalyse stattfindet, ist ein Eisen(III)-Ion, dessen äquatoriale Koordinationsstellen durch die vier Stickstoffatome eines Protoporphyrin IX besetzt werden. Dieses Häm b ist durch die Koordination eines Cysteinatorestes in einer der beiden axialen Positionen des Eisenzentrums mit dem Proteinrückgrat verknüpft. Die zweite axiale Position wird im Ruhezustand des Enzyms durch einen schwach gebundenen Wasserliganden besetzt.

Cytochrom-P450-Enzyme sind meist Teil eines zwei- oder dreiteiligen Proteinsystems; die Redoxpartner sind für die Übertragung der Elektronen vom Cofaktor NAD(P)H auf P450 zuständig. In Eukaryoten herrschen Zweikomponentsysteme vor, mit einer NADPH-Cytochrom-P450-Oxidoreduktase (CPR) als Partner. Bei den Dreikomponentsystemen in Prokaryoten und Mitochondrien kommt neben einem Flavoprotein meist noch ein Eisen-Schwefel-Protein (Ferredoxin) hinzu.

Typen Bearbeiten

Eine eigene Nomenklatur stellt eine Ordnung über die zahlreichen Untertypen von Cytochrom P450 her. Die Vertreter im menschlichen Organismus sind: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z2, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP19A1, CYP20A1, CYP21A1, CYP21A2, CYP24A1, CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1, CYP39A1, CYP46A1, CYP51A1.

Wirkungsmechanismus in Grundzügen Bearbeiten

Der am weitesten verbreitete Vorschlag für den Reaktionszyklus des Cytochroms P450 nach Groves. Die Existenz der Eisenoxidospezies ist umstritten.

Der Katalysezyklus beginnt mit der Bindung eines Substratmoleküls in der Nähe des aktiven Zentrums. Dadurch wird der labile Wasserligand verdrängt. Nun wird das aktive Zentrum einmal reduziert und anschließend molekularer Sauerstoff an das Eisenzentrum angelagert. Nach Aufnahme eines weiteren Elektrons und zweier Protonen wird die Bindung des Disauerstoffs gespalten. Eines der Sauerstoffatome wird dabei als Wassermolekül abgegeben, das andere auf das Substrat übertragen. Abschließend wird das oxidierte Substrat durch eintretendes Wasser verdrängt und der Ruhezustand wiederhergestellt. Die Reduktionsäquivalente werden hierbei von NADPH und einem Flavoprotein (z. B. NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase) bereitgestellt. In Dreikomponentensystemen nimmt meist noch ein Eisen-Schwefel-Protein an der Elektronenübertragung teil. Anstelle des nativen Systems O2/NADPH kann auch Wasserstoffperoxid zur Erzeugung der aktiven Spezies verwendet werden (siehe S in Abb.). Nachteilig ist dabei, dass das Enzym schnell Schaden nimmt und somit seine Aktivität verliert.

Eine Störung kann zum Cytochrom-POR-Mangel führen.

Siehe auch Bearbeiten

Literatur Bearbeiten

  • JA Hasler: Human Cytochromes P450. In: Mol. Aspects Med. 20. Jahrgang, 1999, S. 1–137, doi:10.1016/S0098-2997(99)00005-9.
  • M. Sono, MP. Roach, ED. Coulter, JH. Dawson: Heme-Containing Oxygenases. In: Chem. Rev. 96. Jahrgang, Nr. 7, November 1996, S. 2841–2888, PMID 11848843.
  • EI. Solomon, TC. Brunold, MI. Davis et al.: Geometric and electronic structure/function correlations in non-heme iron enzymes. In: Chem. Rev. 100. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2000, S. 235–350, PMID 11749238.
  • FP Guengerich: Reactions and significance of cytochrome P-450 enzymes. In: J. Biol. Chem. 266. Jahrgang, Nr. 16, Juni 1991, S. 10019–22, PMID 2037557 (jbc.org [PDF]).
  • K. J. McLean, M. Sabri u. a.: Biodiversity of cytochrome P450 redox systems. In: Biochem. Soc. Trans.; Band 33, Pt 4August 2005, S. 796–801, doi:10.1042/BST0330796. PMID 16042601. (Review).
  • I. G. Denisov, A. Y. Shih, S. G. Sligar: Structural differences between soluble and membrane bound cytochrome P450s. In: Journal of Inorganic Biochemistry. Band 108, März 2012, S. 150–158, doi:10.1016/j.jinorgbio.2011.11.026. PMID 22244217.

Weblinks Bearbeiten

Commons: Cytochrome P450 – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Suchergebnis CYP450 (Mensch) nach EC-Nummer. UniProt.
  2. RW Estabrook: A passion for P450s (remembrances of the early history of research on cytochrome P450). In: Drug Metab. Dispos. 31. Jahrgang, Nr. 12, Dezember 2003, S. 1461–73, doi:10.1124/dmd.31.12.1461, PMID 14625342 (aspetjournals.org).
  3. ↑ IPR001128:Cytochrome P450. Interpro:
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Veröffentlichungsdatum:
Die Cytochrome P450 CYP sind Hamproteine mit enzymatischer Aktivitat Oxidoreduktasen die praktisch in allen Formen des Lebens vorkommen In Tieren wurden sie in allen Organen insbesondere in der Leber nachgewiesen Beim Menschen wurden 57 verschiedene CYPs gefunden CYPs reagieren fast ausschliesslich als Monooxygenasen Ein Sauerstoffatom Ubertrager Der wichtigste Reaktionstyp ist die Hydroxylierung nicht aktivierter C H Bindungen Molekulstruktur von Cytochrom P450eryF PDB 1EGY R H 2 e 2 H O 2 R O H H 2 O displaystyle mathrm R H 2e 2H O 2 longrightarrow R OH H 2 O Als Reduktionsmittel dienen NADH NADPH 16 Falle Flavine oder Flavoproteine 26 Falle oder Eisen Schwefel Proteine wie Ferredoxin 5 Falle 1 CYPs leisten einen wichtigen Beitrag bei der Verstoffwechselung wasserunloslicher Stoffe durch Oxidation Diese werden dadurch besser wasserloslich und konnen schneller aus dem Korper ausgeschieden werden Biotransformation Als Substrate fungieren sowohl korpereigene als auch korperfremde Stoffe z B Arzneimittel Daneben sind CYPs an wichtigen Schritten der Synthese von Steroidhormonen Prostaglandinen Retinoiden und von Vitamin D3 z B durch das CYP27B1 beteiligt Inhaltsverzeichnis 1 Geschichte 2 Struktur 3 Typen 4 Wirkungsmechanismus in Grundzugen 5 Siehe auch 6 Literatur 7 Weblinks 8 EinzelnachweiseGeschichte BearbeitenDie Cytochrome P450 P Pigment wurden in Ermangelung jeglichen Wissens uber ihre Funktion nach der ungewohnlichen Lage der Soret Bande des Komplexes mit Kohlenmonoxid bei 450 nm benannt die erstmals von Martin Klingenberg 1958 bei der Arbeit mit Cytochrom b5 beobachtet wurde Eine erste Funktion im Steroidmetabolismus konnte 1963 von Estabrook Cooper und Rosenthal gesichert werden 2 Struktur BearbeitenCytochrom P450 Enzyme sind Proteine die ublicherweise aus ca 500 Aminosauren bestehen Das aktive Zentrum des Enzyms an dem die Katalyse stattfindet ist ein Eisen III Ion dessen aquatoriale Koordinationsstellen durch die vier Stickstoffatome eines Protoporphyrin IX besetzt werden Dieses Ham b ist durch die Koordination eines Cysteinatorestes in einer der beiden axialen Positionen des Eisenzentrums mit dem Proteinruckgrat verknupft Die zweite axiale Position wird im Ruhezustand des Enzyms durch einen schwach gebundenen Wasserliganden besetzt Cytochrom P450 Enzyme sind meist Teil eines zwei oder dreiteiligen Proteinsystems die Redoxpartner sind fur die Ubertragung der Elektronen vom Cofaktor NAD P H auf P450 zustandig In Eukaryoten herrschen Zweikomponentsysteme vor mit einer NADPH Cytochrom P450 Oxidoreduktase CPR als Partner Bei den Dreikomponentsystemen in Prokaryoten und Mitochondrien kommt neben einem Flavoprotein meist noch ein Eisen Schwefel Protein Ferredoxin hinzu 3 Typen BearbeitenEine eigene Nomenklatur stellt eine Ordnung uber die zahlreichen Untertypen von Cytochrom P450 her Die Vertreter im menschlichen Organismus sind CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2A7 CYP2A13 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C18 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP2F1 CYP2J2 CYP2R1 CYP2S1 CYP2U1 CYP2W1 CYP3A4 CYP3A5 CYP3A7 CYP3A43 CYP4A11 CYP4A22 CYP4B1 CYP4F2 CYP4F3 CYP4F8 CYP4F11 CYP4F12 CYP4F22 CYP4V2 CYP4X1 CYP4Z2 CYP5A1 CYP7A1 CYP7B1 CYP8A1 CYP8B1 CYP11A1 CYP11B1 CYP11B2 CYP17A1 CYP19A1 CYP20A1 CYP21A1 CYP21A2 CYP24A1 CYP26A1 CYP26B1 CYP26C1 CYP27A1 CYP27B1 CYP27C1 CYP39A1 CYP46A1 CYP51A1 Wirkungsmechanismus in Grundzugen Bearbeiten nbsp Der am weitesten verbreitete Vorschlag fur den Reaktionszyklus des Cytochroms P450 nach Groves Die Existenz der Eisenoxidospezies ist umstritten Der Katalysezyklus beginnt mit der Bindung eines Substratmolekuls in der Nahe des aktiven Zentrums Dadurch wird der labile Wasserligand verdrangt Nun wird das aktive Zentrum einmal reduziert und anschliessend molekularer Sauerstoff an das Eisenzentrum angelagert Nach Aufnahme eines weiteren Elektrons und zweier Protonen wird die Bindung des Disauerstoffs gespalten Eines der Sauerstoffatome wird dabei als Wassermolekul abgegeben das andere auf das Substrat ubertragen Abschliessend wird das oxidierte Substrat durch eintretendes Wasser verdrangt und der Ruhezustand wiederhergestellt Die Reduktionsaquivalente werden hierbei von NADPH und einem Flavoprotein z B NADPH Cytochrom P450 Reduktase bereitgestellt In Dreikomponentensystemen nimmt meist noch ein Eisen Schwefel Protein an der Elektronenubertragung teil 3 Anstelle des nativen Systems O2 NADPH kann auch Wasserstoffperoxid zur Erzeugung der aktiven Spezies verwendet werden siehe S in Abb Nachteilig ist dabei dass das Enzym schnell Schaden nimmt und somit seine Aktivitat verliert Eine Storung kann zum Cytochrom POR Mangel fuhren Siehe auch BearbeitenArzneimittelwechselwirkungLiteratur BearbeitenJA Hasler Human Cytochromes P450 In Mol Aspects Med 20 Jahrgang 1999 S 1 137 doi 10 1016 S0098 2997 99 00005 9 M Sono MP Roach ED Coulter JH Dawson Heme Containing Oxygenases In Chem Rev 96 Jahrgang Nr 7 November 1996 S 2841 2888 PMID 11848843 EI Solomon TC Brunold MI Davis et al Geometric and electronic structure function correlations in non heme iron enzymes In Chem Rev 100 Jahrgang Nr 1 Januar 2000 S 235 350 PMID 11749238 FP Guengerich Reactions and significance of cytochrome P 450 enzymes In J Biol Chem 266 Jahrgang Nr 16 Juni 1991 S 10019 22 PMID 2037557 jbc org PDF K J McLean M Sabri u a Biodiversity of cytochrome P450 redox systems In Biochem Soc Trans Band 33 Pt 4August 2005 S 796 801 doi 10 1042 BST0330796 PMID 16042601 Review I G Denisov A Y Shih S G Sligar Structural differences between soluble and membrane bound cytochrome P450s In Journal of Inorganic Biochemistry Band 108 Marz 2012 S 150 158 doi 10 1016 j jinorgbio 2011 11 026 PMID 22244217 Weblinks Bearbeiten nbsp Commons Cytochrome P450 Sammlung von Bildern Videos und Audiodateien Die Cytochrom P450 Superfamilie auf KEGG PROSITE Eintrag Cytochrome P450 Datenbank fur Drug Cytochrom Interaktionen engl Liste mit verstoffwechselten Arzneimitteln Enzyminduktoren und Enzymhemmern fur die einzelnen Isoenzyme Jennifer McDowall Interpro Protein Of 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