Methyl-5-amino-4-oxopentanoat

Methyl-5-amino-4-oxopentanoat (MAOP) ist ein Arzneistoff zur photodynamischen Therapie (PDT) von oberflächlichen und knotigen Basaliomen und aktinischen Keratosen.

Strukturformel
Allgemeines
Name	Methyl-5-amino-4-oxopentanoat
Andere Namen	5-Amino-4-oxopentansäuremethylester Methyl(5-amino-4-oxopentanoat) 5-Aminolävulinsäuremethylester δ-Aminolävulinsäuremethylester Methyl(5-aminolevulinat) MAOP
Summenformel	C6H11NO3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 33320-16-0 PubChem 157922 ChemSpider 138950 DrugBank DB00992 Wikidata Q619603
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01XD03
Eigenschaften
Molare Masse	145,16 g·mol^−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Beschreibung

MAOP ist der Methylester von 5-Aminolävulinsäure. MAOP reichert sich bevorzugt in Hautkrebs- und präkanzerösen Zellen an. Als Prodrug wird es durch Esterasen in den Zellen zu 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) verstoffwechselt. In den Zellen entsteht durch die katalytische Einwirkung von δ-Aminolävulinsäure-Dehydratase aus zwei Molekülen 5-ALA zunächst Porphobilinogen (PBG). Aus vier Molekülen PBG wird dann über drei weitere Zwischenstufen letztlich Protoporphyrin IX, der eigentliche Photosensibilisator für die photodynamische Therapie, gebildet.

Protoporphyrin IX macht die Zellen empfindlich gegen Licht. Durch die Bestrahlung mit Licht mit einer Wellenlänge von ca. 630 nm werden freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies erzeugt, die die entarteten Zellen über die Auslösung der Apoptose abtöten. Die üblicherweise verabreichte Lichtdosis liegt im Bereich von 37 bis 75 J/cm². Bestrahlt wird etwa elf Minuten, so dass sich eine Leistung im Größenbereich von 50 mW/cm² ergibt.

Für die Aufnahme von MAOP und 5-ALA in gesunde sowie krankhafte Hautzellen, aber auch Nervenzellen der sensorischen Wurzelganglien sind der gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Transporter GAT-3 oder Aminosäuretransporter hauptverantwortlich. Hingegen ist eine passive Diffusion der sehr hydrophilen Moleküle über die Zellmembran für die Anreicherung innerhalb der Zelle unbedeutend. Protoporphyrin IX reichert sich in verschiedenen Zelltypen schneller nach Zugabe von 5-ALA als nach MAOP an. Vermutlich erfolgt die bei MAOP nötige Spaltung des Methylrests durch zelluläre Esterasen eher langsam. Nach einer für die photodynamische Therapie relevanten Einwirkzeit in Hautkrebszellen wurde bei Zugabe von 5-ALA eine im Vergleich zu MAOP fast doppelt so intensive Anreicherung von Protoporphyrin IX festgestellt. Protoporphyrin IX aus 5-ALA reicherte sich zudem selektiver in Hautkrebszellen gegenüber gesunden Zellen an.

Methyl-5-amino-4-oxopentanoat ist zurzeit (Stand 2011) das einzige Arzneimittel, das zur photodynamischen Therapie des oberflächlichen und knotigen Basalioms und von aktinischen Keratosen zugelassen ist.

Verabreichung und Anwendung

Arzneilich eingesetzt wird der Wirkstoff in Form des Salzsäuresalzes, Methyl(5-amino-4-oxopentanoat)-Hydrochlorid. MAOP wird als Hautcreme auf die zu behandelnde Stelle aufgetragen. Die Creme enthält 16 % MAOP-Hydrochlorid (Handelsname Metvix). Nach einer Einwirkzeit beginnt die eigentliche photodynamische Therapie. Vor der Bestrahlung wird meist noch ein Schmerzmittel verabreicht und ein lokal anästhesierendes Gel aufgetragen. Die lokale Bestrahlung und die erhöhte Anreicherung in entarteten Zellen sorgen dafür, dass das umliegende gesunde Gewebe weitgehend geschont wird. Die Behandlung ist meist ambulant und kann nach etwa drei Monaten wiederholt werden. Die Wiederholung erhöht die Heilungschancen deutlich.

Nebenwirkungen

Bis 80 % der Patienten zeigen lokale phototoxische Reaktionen, die sich vor allem in Form von Schmerzen, Ödemen und Erythemem äußert. Die Ödeme und Erytheme sollten nicht mit Corticosteroiden behandelt werden, da diese Entzündungsreaktionen wesentlicher Bestandteil des Heilungsprozesses sind.

Eine Reihe von retrospektiven Studien und Berichten kam zu unterschiedlichen Ergebnissen bezüglich der durch PDT mit MAOP bzw. 5-ALA hervorgerufenen Schmerzintensität, wobei jedoch keine klare Tendenz zugunsten eines der beiden Wirkstoffe erkennbar wurde. In der einzigen direkt vergleichenden, kontrolliert ausgeführten Phase III-Studie traten die bei der photodynamischen Therapie mit MAOP und 5-ALA hervorgerufenen Schmerzen mit derselben Häufigkeit auf und wurden von den Patienten als gleich intensiv empfunden.

Entwicklungsgeschichte

MAOP wurde von dem norwegischen Unternehmen Photocure entwickelt. Galderma, damals ein Gemeinschaftsunternehmen von Nestlé und L’Oréal, erwarb 2001 eine exklusive Lizenz für die Herstellung und den Vertrieb von MAOP.

Weiterführende Literatur

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• P. Foley: Clinical efficacy of methyl aminolevulinate (Metvix) photodynamic therapy. In: Journal of Dermatological Treatment. Band 14, Suppl 3, 2003, S. 15–22. PMID 14522637. (Review).
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Einzelnachweise

1. Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. A. Casas, A. Batlle: Aminolevulinic acid derivatives and liposome delivery as strategies for improving 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy. In: Current Medicinal Chemistry. Band 13, Nummer 10, 2006, S. 1157–1168. PMID 16719777. (Review).
3. H. Weisser, D. Meyer-Rogge, E. Meyer-Rogge: Erste Erfahrungen im niedergelassenen Bereich mit neuem topischen Photosensibilisator MAOP bei aktinischen Keratosen und Basaliomen. (PDF; 697 kB). In: Akt Dermatol. Band 30, 2004, S. 306–311. doi:10.1055/s-2004-825849.
4. M. A. Siddiqui, C. M. Perry, L. J. Scott: Topical methyl aminolevulinate. In: American Journal of Clinical Dermatology. Band 5, Nummer 2, 2004, S. 127–137. PMID 15109276. (Review).
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6. R. Schulten, B. Novak, B. Schmitz, H. Lübbert: Comparison of the uptake of 5-aminolevulinic acid and its methyl ester in keratinocytes and skin. In: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 385(10), Okt 2012, S. 969–979. doi:10.1007/s00210-012-0777-4. Epub 2012 Jul 17. PMID 22801976
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13. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Methyl(5-amino-4-oxopentanoat)-Hydrochlorid: CAS-Nummer: 79416-27-6, EG-Nummer: 279-151-1, ECHA-InfoCard: 100.071.933, PubChem: 157921, ChemSpider: 138949, Wikidata: Q27128288.
14. T. Dirschka, P. Radny, R. Dominicus, H. Mensing, H. Brüning, L. Jenne, L. Karl, M. Sebastian, C. Oster-Schmidt, W. Klövekorn, U. Reinhold, M. Tanner, D. Gröne, M. Deichmann, M. Simon, F. Hübinger, G. Hofbauer, G. Krähn-Senftleben, F. Borrosch, K. Reich, C. Berking, P. Wolf, P. Lehmann, M. Moers-Carpi, H. Hönigsmann, K. Wernicke-Panten, S. Hahn, G. Pabst, D. Voss, M. Foguet, B. Schmitz, H. Lübbert, R. M. Szeimies; AK-CT002 Study Group; AK-CT003 Study Group: Photodynamic therapy with BF-200 ALA for the treatment of actinic keratosis: results of a multicentre, randomized, observer-blind phase III study in comparison with a registered methyl-5-aminolaevulinate cream and placebo. In: Br J Dermatol. 168(4), 2013, S. 825–836. PMID 21910711
15. galderma.com: (Memento vom 3. September 2011 im Internet Archive) Abgerufen am 4. August 2011.

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