Muskel-Phosphofructokinase

PFKM ist eine Weiterleitung auf diesen Artikel. Weitere Bedeutungen sind unter PFKM (Begriffsklärung) aufgeführt.

Die Muskel-Phosphofructokinase (englisch: phosphofructokinase, muscle type, PFKM) ist ein Enzym, das die Muskel (M)-Untereinheit des tetrameren Enzyms Phosphofructokinase 1 bildet und den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Glykolyse katalysiert, nämlich die Umwandlung von D-Fructose-6-phosphat zu D-Fructose-1,6-bisphosphat. PFKM wird durch das gleichnamige PFKM-Gen, welches sich beim Menschen auf Chromosom 12 befindet, codiert.

Muskel-Phosphofructokinase
Andere Namen	ATP-PFK, PFKA GSD7, PFKX PFK-1, PFK1, PPP1R122
Vorhandene Strukturdaten: 4OMT
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	780 Aminosäuren, 85183 Da (Isoform 1)
Bezeichner
Gen-Name	PFKM
Externe IDs	GeneCards: PFKM OMIM: 610681 UniProt: P08237 MGI: 97548
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	2.7.1.11
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Orthologe
Mensch	Hausmaus
Entrez	5213	18642
Ensembl	ENSG00000152556	ENSMUSG00000033065
UniProt	P08237	P47857
Refseq (mRNA)	NM_000289	NM_001163487
Refseq (Protein)	NP_000280	NP_001156959
Genlocus	Chr 12: 48.11 – 48.15 Mb	Chr 15: 98.09 – 98.13 Mb
PubMed-Suche	5213	18642

Ein Mangel an PFKM in den Muskeln bewirkt eine abnormale Anreicherung von Glucose-6-phosphat und Fructose-6-phosphat und kann zur Tarui-Krankheit führen.

Struktur

Gen

Das PFKM-Gen befindet sich auf Chromosom 12. Die codierende Region in PFKM weist nur eine Ähnlichkeit von 68 % mit der des PFKL vom Lebertyp auf.

Protein

Das 85 kDa schwere Protein ist eines von drei Untereinheitstypen, welche die fünf tetrameren PFK-Isozyme bilden. Das Muskelisozym von (PFK1) besteht ausschließlich aus PFKM. Die Leber-PFK (PFK-5) enthält ausschließlich den zweiten Untereinheitstyp, PFKL, während die Erythrozyten-PFK fünf Isozyme enthält, die aus verschiedenen Kombinationen von PFKM und PFKL zusammengesetzt sind. Diese Untereinheiten entwickelten sich aus einem gemeinsamen prokaryotischen Vorfahren durch Genduplikation und Mutationsereignissen. Im Allgemeinen übt der N-Terminus der Untereinheiten ihre katalytische Aktivität aus, während der C-Terminus allosterische Ligandenbindungsstellen enthält.

Funktion

Das PFKM-Gen codiert für eine von drei Proteinuntereinheiten der PFK, die exprimiert und gewebespezifisch zum tetrameren PFK zusammengefasst werden. Als PFK-Untereinheit ist PFKM an der Katalyse der Phosphorylierung von Fructose-6-phosphat zu Fructose-1,6-bisphosphat beteiligt. Diese irreversible Reaktion ist der wichtigste geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Glykolyse.

Obwohl die PFKM-Untereinheit hauptsächlich in Muskel- und Erythrozyten-PFK eingebaut ist, wird PFKM auch im Herzen, im Gehirn und im Hoden exprimiert.

Klinische Bedeutung

Da die Erythrozyten-PFK sowohl aus PFKL als auch aus PFKM besteht, wird diese heterogene Zusammensetzung mit der unterschiedlichen PFK-Aktivität und Organbeteiligung in Verbindung gebracht, die in einigen erblichen PFK-Mangelzuständen beobachtet werden, in denen eine Myopathie, eine Hämolyse oder beides auftreten kann, wie bei der Glykogenspeicherkrankheit Typ VII, ebenfalls bekannt als Tarui-Krankheit. Es wurde gezeigt, dass Mutationen im PFKM-Gen aufgrund der Homozygotie für katalytisch inaktive M-Untereinheiten die Tarui-Krankheit verursachen. Es wurde bestätigt, dass PFKM an einem Muskel-PFK-Mangel mit früh einsetzender Hyperurikämie beteiligt ist.

Obwohl PFKM die Glykolyse antreibt, wurde seine Überexpression mit Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz im Skelettmuskel in Verbindung gebracht. Eine mögliche Erklärung legt nahe, dass die Überexpression die allosterische Hemmung von PFK1 durch übermäßige Oxidation freier Fettsäuren und der Anreicherung von Citrat und Acetyl-CoA kompensieren soll.

Einzelnachweise

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2. phosphofructokinase, muscle (human)
3. D. Levanon, E. Danciger, N. Dafni, Y. Bernstein, A. Elson, W. Moens, M. Brandeis, Y. Groner: The primary structure of human liver type phosphofructokinase and its comparison with other types of PFK. In: DNA. Band 8, Nummer 10, Dezember 1989, S. 733–743, doi:10.1089/dna.1989.8.733, PMID 2533063.
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5. S. Vora, M. Davidson, C. Seaman, A. F. Miranda, N. A. Noble, K. R. Tanaka, E. P. Frenkel, S. Dimauro: Heterogeneity of the molecular lesions in inherited phosphofructokinase deficiency. In: The Journal of clinical investigation. Band 72, Nummer 6, Dezember 1983, S. 1995–2006, doi:10.1172/JCI111164, PMID 6227635, PMC 437040 (freier Volltext).
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8. O. Musumeci, C. Bruno, T. Mongini, C. Rodolico, M. Aguennouz, E. Barca, A. Amati, D. Cassandrini, L. Serlenga, G. Vita, A. Toscano: Clinical features and new molecular findings in muscle phosphofructokinase deficiency (GSD type VII). In: Neuromuscular disorders : NMD. Band 22, Nummer 4, April 2012, S. 325–330, doi:10.1016/j.nmd.2011.10.022, PMID 22133655.
9. A. Kahn, M. C. Meienhofer, D. Cottreau, J. L. Lagrange, J. C. Dreyfus: Phosphofructokinase (PFK) isozymes in man. I. Studies of adult human tissues. In: Human Genetics. Band 48, Nummer 1, April 1979, S. 93–108, doi:10.1007/bf00273280, PMID 156693.
10. S. Keildson, J. Fadista, C. Ladenvall, Hedman, T. Elgzyri, K. S. Small, E. Grundberg, A. C. Nica, D. Glass, J. B. Richards, A. Barrett, J. Nisbet, H. F. Zheng, T. Rönn, K. Ström, K. F. Eriksson, I. Prokopenko, T. D. Spector, E. T. Dermitzakis, P. Deloukas, M. I. McCarthy, J. Rung, L. Groop, P. W. Franks, C. M. Lindgren, O. Han: Expression of phosphofructokinase in skeletal muscle is influenced by genetic variation and associated with insulin sensitivity. In: Diabetes. Band 63, Nummer 3, März 2014, S. 1154–1165, doi:10.2337/db13-1301, PMID 24306210, PMC 3931395 (freier Volltext).