Biosimilar

Ein Biosimilar (Plural: Biosimilars) ist ein Nachahmerprodukt eines Biopharmazeutikums, beispielsweise eines biotechnologisch erzeugten Proteins, das nach Ablauf der Patentzeit des Originalwirkstoffs zugelassen wird. Die Wirkstoffe dieser Biotechnologie-Erzeugnisse sind, anders als die klassischen, molekülstruktur-definierten Arzneistoffe, nicht völlig identisch mit dem Originalwirkstoff und erfordern deshalb aufwendigere Zulassungsverfahren und Überwachungsmaßnahmen als die klassischen Generika. Hauptgründe für diese Unterschiede sind die unterschiedlichen Organismen, in denen das Zielprotein exprimiert wird, und die anderen angewendeten Verfahren wie Abtrennung und Reinigung. Häufige Unterschiede sind andersartige Glykosylierungsmuster, was vor allem Konsequenzen für die Pharmakokinetik hat. Aus diesem Grund ist die gelegentlich verwendete Bezeichnung „Biogenerikum“ (Plural „Biogenerika“) eine unzureichende Charakterisierung dieser neuartigen Nachahmer-Arzneimittel. Obwohl es Unterschiede in der Quantität spezifischer Varianten geben kann, darf ein Biosimilar keine klinisch relevanten Unterschiede zum Originalwirkstoff haben und muss äquivalente Sicherheit und Wirkung zum Originalwirkstoff aufweisen. Nach einer positiv verlaufenen Beurteilung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur erfolgt die Marktzulassung eines Biosimilars in der gesamten EU durch die Europäische Kommission. In der Schweiz ist die Swissmedic (Bern) als Zulassungsbehörde zuständig.

Begriffsdefinitionen

In Anlehnung an chemisch synthetisierte Generika, die nach Ablauf der Patentlaufzeit eines Originalarzneistoffes zu deutlich günstigeren Preisen auf den Markt gebracht werden, ist für rekombinante therapeutische Proteine, die in Kürze aus dem Patentschutz entlassen werden, der Begriff des Biogenerikums eingeführt worden. Aus der Sicht der Zulassungsbehörden (Europäische Arzneimittelagentur, FDA, Swissmedic) ist aber der gewählte Begriff nicht korrekt und betreffende Produkte sollten als Äquivalente biotechnologische Arzneimittel oder bioähnliche Produkte (engl. Biosimilars) bezeichnet werden. Gebräuchlich ist inzwischen auch der Begriff Follow-on-Biologicals (FOB), mit dem echte Neuentwicklungen nach bekannten Vorbildern gemeint sind.

Erfordernisse zur Zulassung

Neben der nicht einheitlichen Begriffswahl steht aber für die Industrie die unterschiedliche Definitionsauslegung im Vordergrund. Einigkeit herrscht bei drei Kriterien, die ein Biosimilar charakterisieren:

• Vermarktung nach Patentablaufzeit des Originals
• Verkauf zu einem deutlich reduzierten Preis im Vergleich zum Original
• Es ist dem Referenzprodukt sehr ähnlich trotz der natürlichen Variabilität biologische Produkte
• Es gibt keine bedeutenden medizinischen Unterschiede in Bezug auf Wirkung, Qualität und Sicherheit

Bei Zulassung von Generika mit chemisch definierten, in der Regel niedermolekularen Wirkstoffen darf sich der pharmazeutische Unternehmer auf die pharmakologischen und klinischen Studien des Originalproduktes beziehen, die bei Erstzulassung eingereicht wurden. Der pharmazeutische Unternehmer muss lediglich Bioäquivalenz und pharmazeutische Qualität nachweisen, dann ist ein Vertrieb des Generikums unter einem internationalen Freinamen (INN) möglich. Bei Biosimilars ist die Situation anders, da es sich um Arzneistoffe handelt, die sich in der Herstellung und Wahl des Expressionssystems vom Originalprotein unterscheiden. Nicht nur die Qualität, sondern auch zusätzlich die Identität eines rekombinanten Arzneistoffes leitet sich aus seinem Herstellungsprozess ab. Wesentliche Unterschiede liegen in der Proteinkonformation und dem Glykosylierungsmuster, die vom Produzenten abhängen. Unterschiedliche Glykosylierungen haben beispielsweise Konsequenzen für die Immunogenität oder Pharmakokinetik. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass es sich bei Biosimilars zwar um Kopien therapeutischer Proteine handelt, die aber auf Grund der chemischen Unterschiede im Zentralisierten Verfahren der Europäischen Arzneimittelagentur mit eigenen Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit beurteilt und zugelassen werden müssen. Ein ähnliches Verfahren ist in der Schweiz anzuwenden.

In der EU zugelassene Biosimilars

Mit Stand April 2021 sind ca. 60 Biosimilars verschiedener Pharmafirmen in Deutschland resp. in der EU zugelassen.

• Enoxaparin-Natrium

• Epoetin

• Etanercept

• Filgrastim

• Follitropin alfa (FSH)

• Insulin aspart

• Insulin glargin

• Insulin lispro

• Pegfilgrastim

• Somatropin

• Teriparatid

• Monoklonale Antikörper

mAB	Biosimilars (EU)	Referenzprodukt	Indikation(en)
Adalimumab	Amgevita (Amgen, 2017) Amsparity (Pfizer, 2020) Halimatoz (Sandoz, 2018; Zulassung 2020 durch den Hersteller wieder zurückgezogen) Hefiya (Sandoz, 2018) Hulio (Mylan, 2018) Hyrimoz (Sandoz, 2018) Idacio (Fresenius Kabi, 2019) Imraldi (Samsung Bioepis, 2017) Yuflyma (Celltrion, 2021)	Humira (AbbVie, 2003)	Juvenile idiopathische Arthritis, Plaque-Psoriasis, Uveitis, Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis
Bevacizumab	Abevmy (Mylan, 2021) Alymsys (Servier, 2021) Aybintio (MSD, 2020) Equidacent (Centus, 2020) Lextemy (Mylan, 2021) Mvasi (Amgen, 2018) Onbevzi (Samsung Bioepis, 2021) Oyavas (Stada, 2021) Zirabev (Pfizer, 2019)	Avastin (Roche, 2005)	Kolorektalkarzinom, Mammakarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nierenzellkarzinom, Ovarialkarzinom
Infliximab	Flixabi (Samsung Bioepis, 2016) Inflectra (Pfizer, 2013) Remsima (Celltrion, 2013) Zessly (Sandoz, 2018)	Remicade (Janssen, 1999)	Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis
Rituximab	Blitzima (Celltrion, 2017) Ritemvia (Celltrion, 2017) Rituzena (Celltrion, 2017; Zulassung 2019 durch den Hersteller wieder zurückgezogen) Rixathon (Sandoz, 2017) Riximyo (Sandoz, 2017) Ruxience (Pfizer, 2020) Truxima (Celltrion, 2017)	Mabthera (Roche, 1998)	NHL, rheumatoide Arthritis, CLL, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis
Trastuzumab	Herzumab (Celltrion, 2018) Kanjinti (Amgen, 2018) Ogivri (Mylan, 2018) Ontruzant (MSD, 2017) Trazimera (Pfizer, 2018) Zercepac (Accord, 2020)	Herceptin (Roche, 2000)	Magenkarzinom, Brustkrebs

Biosimilars in der ärztlichen Praxis

Aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sind auf Grund der behördlichen Anforderungen bei der Zulassung hinreichende Nachweise für Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit vorhanden. Biosimilars sind nach dem derzeitigen Wissensstand den Originalpräparaten gleichwertig und können am Beginn einer Behandlung ebenso eingesetzt werden wie diese. Bezüglich der Biosimilars, die in China, Indien oder Südamerika auf dem Markt sind, bestehen hingegen zum Teil Zweifel bezüglich der Gleichwertigkeit, da dort einfachere Zulassungskriterien gelten.

Inwieweit ein Wechsel von dem Referenzprodukt auf das Biosimilar möglich ist, ist nicht einheitlich geregelt. In der EU ist die Austauschbarkeit Sache der Zulassungsbehörden der Länder, wobei auf eine EU-weite Harmonisierung hingearbeitet wird. Gemäß einer gemeinsamen Erklärung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und der Heads of Medicines Agencies (HMA) sind in der EU zugelassene Referenzprodukte und Biosimilars gegeneinander austauschbar.

In Deutschland darf mit Stand September 2022 nur ein Arzt entscheiden, ob auf ein Biosimilar gewechselt werden soll. Um ab 2022 auch den automatischen Austausch in der Apotheke (Aut-idem-Substitution) zu ermöglichen, wurde 2019 durch das Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) der § 129 SGB V entsprechend angepasst. Eine ebenfalls erforderliche Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) ist jedoch bislang nicht erfolgt. Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) hierzu wurde auf den 18. August 2023 verschoben.

Der deutsche Apotheker darf bzw. muss bei Rabattverträgen nicht austauschen. Austauschen darf bzw. muss er bei bezugnehmenden Importen, auch wenn die Bezeichnung des Imports vom Original abweicht. (Original und Import sind rechtlich identisch: „geringfügige Unterschiede sind zu tolerieren“).

Die AkdÄ empfiehlt, den Patienten in der Zeit nach der Umstellung von einem Referenzprodukt auf ein Biosimilar engmaschig zu überwachen. Die österreichische Arzneimittelbehörde AGES äußerte sich 2016 erstmals positiv über die Austauschbarkeit.

Weblinks

• Was ich wissen sollte über Biosimilars - Informationen für Patienten, Informationsbroschüre der EU-Kommission (2016).
• Biosimilar medicines: Overview auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (englisch)
• Liste der in der EU zugelassenen Biosimilars auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA)
• Liste der in den USA zugelassenen Biosimilars auf der Website der US Food & Drug Administration (FDA)
• Branchenverband Pro Generika: Biosimilars – Ein Handbuch. (PDF; 4,9 MB)

Einzelnachweise

1. William C. Lamanna, Johann Holzmann, Hillel P. Cohen, Xinghua Guo, Monika Schweigler: Maintaining consistent quality and clinical performance of biopharmaceuticals. In: Expert Opinion on Biological Therapy. 10. Januar 2018, ISSN 1744-7682, S. 1–11, doi:10.1080/14712598.2018.1421169, PMID 29285958. 
2. (PDF; 107 KB) (Nicht mehr online verfügbar.) European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 30. Oktober 2005, archiviert vom Original am 30. Juni 2007; abgerufen am 7. Juli 2009 (englisch). 
3. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) European Medicines Agency, 22. Oktober 2008, archiviert vom Original am 4. Januar 2009; abgerufen am 7. Juli 2009 (englisch, 30KB). 
4. (Nicht mehr online verfügbar.) swissmedic, 1. Februar 2014, archiviert vom Original am 21. Dezember 2015; abgerufen am 9. Dezember 2015. 
5. Zulassungen für gentechnisch hergestellte Arzneimittel. 28. April 2021, abgerufen am 27. Mai 2021 (deutsch). 
6. Techdow Pharma Germany. Abgerufen am 26. Juni 2019. 
7. European Commission grants Lilly and Boehringer Ingelheim’s insulin glargine product marketing authorisation in Europe, PM von Boehringer Ingelheim vom 10. September 2014
8. Grafik des Monats Januar: In D im Verkehr befindliche Biosimilars. 24. Januar 2019, abgerufen am 6. Februar 2019 (deutsch). 
9. EPARs zu Adalimumab-Arzneimitteln auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäische Öffentliche Beurteilungsberichte). Abgerufen am 30. Oktober 2022.
10. EPARs zu Bevacizumab-Arzneimitteln auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäische Öffentliche Beurteilungsberichte). Abgerufen am 30. Oktober 2022.
11. EPARs zu Infliximab-Arzneimitteln auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäische Öffentliche Beurteilungsberichte). Abgerufen am 30. Oktober 2022.
12. EPARs zu Rituximab-Arzneimitteln auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäische Öffentliche Beurteilungsberichte). Abgerufen am 30. Oktober 2022.
13. EPARs zu Trastuzumab-Arzneimitteln auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäische Öffentliche Beurteilungsberichte). Abgerufen am 30. Oktober 2022.
14. EMA: Zugelassene Biosimilars sind austauschbar mit Referenz-Arzneimittel. Ärztezeitung, 21. September 2022, abgerufen am 22. September 2022. 
15. Biosimilar medicines can be interchanged. Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 19. September 2022, abgerufen am 22. September 2022. 
16. Biosimilars-Entscheidung um 1 Jahr verschoben. Pharmazeutische Zeitung, 29. Juli 2022, abgerufen am 22. September 2022. 
17. Kein Biosimilar-Austausch durch Apotheker. Deutsche Apotheker Zeitung, 22. Januar 2019.
18. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu Biosimilars. (PDF; 124 kB) Berlin, 9. Dezember 2008.
19. (Memento des Originals vom 10. Dezember 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.bgkk.at, 28. Jahrgang, Nr. 3 / Juli 2016
20. Christoph Baumgärtel: Austrian medicines authority positive towards biosimilar interchangeability, Generics and Biosimilars Initiative Journal. In: GaBI Journal, 2017,6(1), S. 41

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