Baricitinib

Baricitinib ist ein immunsuppressiver und entzündungshemmender Arzneistoff aus der Wirkstoffgruppe der Januskinase-Inhibitoren. Als erster Vertreter dieser Gruppe (first in class) ist er in der Europäischen Union seit 2017, in den USA seit 2018, unter dem Namen Olumiant zugelassen zur oralen Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis. 2020 folgte in der EU eine Erweiterung der Anwendungsgebiete um die Behandlung der atopischen Dermatitis (Neurodermitis), wenn eine systemische Therapie infrage kommt. Im Juni 2022 wurde Baricitinib als erstes Medikament zur Behandlung einer schwerwiegenden Form von kreisrundem Haarausfall (Alopecia areata) in der EU zugelassen.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Baricitinib
Andere Namen	{1-Ethansulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl}acetonitril (IUPAC) LY-3009104 INCB02805
Summenformel	C16H17N7O2S
Kurzbeschreibung	Weißes bis leicht rosafarbenes, nicht hygroskopisches Pulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1187594-09-7 EG-Nummer (Listennummer) 691-421-4 ECHA-InfoCard 100.219.080 PubChem 44205240 ChemSpider 26373084 DrugBank DB11817 Wikidata Q4860707
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L04AA37
Wirkstoffklasse	Immunsuppressivum
Wirkmechanismus	Januskinase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	371,42 g·mol^−1
Löslichkeit	Wenig löslich in 0,1 N HCl und praktisch unlöslich in Wasser
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung H- und P-Sätze H: 302 P: 264​‐​270​‐​301+310​‐​330​‐​501
Toxikologische Daten	1820 mg·kg^−1 (TDLo, Maus, oral)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Seit Mai 2022 ist Baricitinib in den USA zusätzlich zur Behandlung von COVID-19 bei hospitalisierten Erwachsenen zugelassen, die zusätzlichen Sauerstoff, mechanische Beatmung oder extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) benötigen. Die WHO empfiehlt Baricitinib seit dem 14. Januar 2022 zur Behandlung von COVID-19-Erkrankten. Diese Empfehlung basiert auf sieben Studien mit mehr als 4000 Patienten.

Eigenschaften

Baricitinib ist ein Inhibitor (Hemmstoff) der Januskinasen (JAK). Er wirkt selektiv und reversibel an der JAK1 und JAK2; die Wirksamkeit an der JAK3 oder Tyrosinkinase 2 (TYK2) ist nur gering. Januskinasen sind Enzyme, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren von der Zelloberfläche ins Zellinnere weiterleiten. Ihre Unterdrückung verhindert, dass proinflammatorischen Zytokine wie IL-6, GM-CSF und INF-α/β eine Signalkaskade in Gang setzen, die für eine verstärkte Immunantwort und Entzündungsreaktionen verantwortlich sind. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es die enzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teilweise hemmt und damit die Phosphorylierung und Aktivierung von Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs) reduziert.

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 79 %. Baricitinib wird zu weniger als 10 % metabolisch umgewandelt, die Biotransformation wird durch CYP3A4 vermittelt. Baricitinib wird zu 69 % unverändert über den Urin und zu 15 % über die Fäzes ausgeschieden.

Therapeutische Verwendung

Arthritis

In der Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis kommt Baricitinib zum Einsatz bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Es kann allein oder in Kombination mit Methotrexat gegeben werden.

Dermatologie

Zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis kann Baricitinib gleichzeitig mit oder ohne örtliche (topische) Therapie mit Corticosteroiden angewendet werden, die Wirksamkeit kann bei gleichzeitiger Gabe von topischen Corticosteroiden verbessert sein. Auch die Anwendung von topischen Calcineurin-Inhibitoren gleichzeitig zu Baricitinib ist möglich, sollte aber auf empfindliche Hautstellen (Gesicht, Hals, Genitalbereich, intertriginöse Bereiche) beschränkt werden.

Im Juni 2022 erfolgte in der EU und den USA die Indikationserweiterung um die Behandlung schwerwiegender Alopecia Areata.

COVID-19

Im Mai 2022 wurden in den USA durch die amerikanische Behörde Food and Drug Administration (FDA) die zugelassenen Anwendungsgebiete erweitert um die Behandlung von COVID-19 bei hospitalisierten Erwachsenen, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen, mechanisch beatmet oder mittels extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) versorgt werden. Vorangegangen war eine im November 2020 ausgesprochene Notfallzulassung zur Anwendung bei Kindern ab 2 Jahren und Erwachsenen mit bestätigter COVID-19-Erkrankung bei hospitalisierten Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf. Dazu musste Baricitinib zusammen mit dem antiviralen Wirkstoff Remdesivir verabreicht werden. Die Genehmigung durch die FDA beruhte auf Ergebnissen der ACTT-2-Studie, in der die Kombination aus Baricitinib und Remdesivir bei moderat bis schwer erkrankten Covid-19-Patienten untersucht wurde. Unter der Kombinationstherapie erholten sich die Patienten rund einen Tag rascher als unter der Behandlung mit Remdesivir allein, nämlich in sieben statt acht Tagen. Die Kombination war ferner mit weniger schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verbunden. Im Juli 2021 wurde die Notfallzulassung geändert um Olumiant als eigenständige Behandlung zu genehmigen; sie besteht auch weiterhin für Patienten von 2 bis 18 Jahre.

Einen bei der europäischen Arzneimittelagentur gestellten Antrag auf Erweiterung der zugelassenen Anwendungsgebiete um die Behandlung von COVID-19 bei Patienten ab einem Alter von 10 Jahren, dessen Begutachtung im April 2021 begonnen worden war, zog Lilly im Dezember 2022 zurück.

Anwendungsbeschränkungen und Nebenwirkungen

Baricitinib ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung und nach Beendigung der Behandlung mindestens noch eine weitere Woche zuverlässig verhüten. Es ist nicht bekannt, ob Baricitinib in die Muttermilch übergeht. Jedoch zeigten Daten aus Tierversuchen einen Übertritt in die Muttermilch, sicherheitshalber sollte während einer Baricitinib-Einnahme nicht gestillt werden.

Sehr häufige Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Hypercholesterinämie und Infektionen der oberen Atemwege. Weiterhin traten häufig Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Gürtelrose und Harnwegsinfektionen auf.

Einzelnachweise

1. Assessment report Procedure No. EMEA/H/C/004085/0000, CHMP, 16. Dezember 2016 (PDF)
2. Cayman Chemical: Baricitinib (INCB 028050, LY3009104, CAS Number: 1187594-09-7), abgerufen am 27. Dezember 2020.
3. The BMJ: Covid-19: WHO recommends baricitinib and sotrovimab to treat patients. 2022, 376:o97. doi:10.1136/bmj.o97.
4. Olumiant: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand Oktober 2020 (PDF).
5. Daniela Hüttemann: Baricitinib: Erstes Medikament gegen kreisrunden Haarausfall zugelassen. In: Pharmazeutische Zeitung. 27. Juni 2022, abgerufen am 24. Oktober 2022. 
6. FDA Approves First Systemic Treatment for Alopecia Areata, FDA, 13. Juni 2022.
7. FDA Roundup: May 10, 2022, FDA, 22. Mai 2022.
8. A.Rößler: Notfallzulassung für Baricitinib in den USA, www.pharmazeutische-zeitung.de, 20. November 2020.
9. Andre C. Kalil et al.: Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. In: The New England Journal of Medicine. 11. Dezember 2020, doi:10.1056/NEJMoa2031994. 
10. EMA starts evaluating use of Olumiant in hospitalised COVID-19 patients requiring supplemental oxygen. 29. April 2021, abgerufen am 30. April 2021. 
11. Olumiant: Withdrawal of the application to change the marketing authorisation, EMA, 16. Dezember 2022.