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Methylerythritolphosphatweg übergeordnetPhospholipid BiosyntheseGene OntologyQuickGO Der auch MEP Weg oder DOXP Weg ist

Methylerythritolphosphatweg

Übergeordnet
Phospholipid-Biosynthese
Gene Ontology
QuickGO

Der Methylerythritolphosphatweg, auch MEP-Weg oder DOXP-Weg, ist ein Stoffwechselweg, der zur Synthese von Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP) und Isopentenylpyrophosphat (IPP), zwei Isoprenen, führt. Er kommt in den Plastiden der Pflanzen, verschiedenen Protozoen, Bakterien und Algen vor und wurde auch für den einzelligen Parasiten Plasmodium falciparum beschrieben. In vielen höher entwickelten Eukaryoten und manchen Bakterien findet die Synthese dieser Isoprene im sogenannten Mevalonatbiosyntheseweg statt.

Der Methylerithritolphosphatweg wurde durch die Forschergruppen um Michel Rohmer und Duilio Arigoni entdeckt. In der englischsprachigen Literatur wird er unter non-mevalonate pathway geführt.

Biochemie Bearbeiten

Der Stoffwechselweg beginnt mit der Verknüpfung von Pyruvat und Glycerinaldehyd-3-phosphat (G3P). Diese Reaktion katalysiert eine Desoxyxylulosephosphat-Synthase (DXS, EC 2.2.1.7) unter Kohlenstoffdioxidabspaltung, wobei 1-Desoxy-D-xylulose-5-phosphat (DXP) entsteht. DXP ist außerdem der Vorläufer für die Pyridoxal- und Thiaminbiosynthese.

DXP wird durch die DXP-Reduktoisomerase (DXR, EC 1.1.1.267) reduziert und zu 2C-Methyl-D-erythritol-4-phosphat (MEP) isomerisiert, wobei NADPH zu NADP+ oxidiert wird. An MEP wird dann Cytidindiphosphat (CDP) angeknüpft, was eine Cytidindiphosphat-Methylerythritol-Synthase (CMS, EC 4.6.1.12) katalysiert. Bei dieser Reaktion wird Cytidintriphosphat (CTP) verbraucht und Pyrophosphat (PPi) abgespalten. Das entstandene Produkt, 4-Diphosphocytidyl-2C-methyl-D-erythritol (CDP-ME), wird unter Adenosintriphosphat (ATP)-Verbrauch zu 4-Diphosphocytidyl-2C-methyl-D-erythritol-2-P (CDP-MEP) phosphoryliert, was eine Cytidyl-Methyl-Kinase (CMK, EC 2.7.1.148) katalysiert.

Die nun folgende Reaktion ist eine Zyklisierung, bei der unter Abspaltung von Cytidinmonophosphat (CMP) ein Phosphorsäureester zwischen C2 und C4 entsteht. Die Reaktion wird durch die Methyl-Erythritol-Cyclo-Diphosphat-Synthase (MCS, EC 4.6.1.12) katalysiert, es entsteht 2C-Methyl-D-erythritol-2,4-cyclodiphosphat (MEcPP). Die Hydroxy-Methyl-Butenyl-Diphosphat-Synthase (HDS, EC 1.17.7.1) katalysiert dann die Umsetzung zu (E)-4-Hydroxy-3-methylbut-2-enyldiphosphat (HMB-PP) und Wasser, wobei zwei reduzierte Ferredoxine als Reduktionsmittel fungieren. Das nun folgende Enzym katalysiert sowohl die Umsetzung zu IPP wie auch DMAPP in einem Verhältnis von 5:1. Das hierfür verantwortliche Enzym ist die IPP/DMAPP-Synthase (IDS, EC 1.17.1.2), es wird NAD(P)H oxidiert und Wasser abgespalten.

Pharmakologie Bearbeiten

Dieser Stoffwechselweg findet in Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria, statt. Daher ist er auch ein Angriffspunkt für die Entwicklung von Pharmazeutika gegen Malaria geworden. Das bekannteste Medikament, das blockierend gegen den MEP-Weg wirkt, ist das Fosmidomycin.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. E. Cordoba, M. Salmi, P. León: Unravelling the regulatory mechanisms that modulate the MEP pathway in higher plants. In: Journal of experimental botany. Band 60, Nummer 10, 2009, S. 2933–2943, doi:10.1093/jxb/erp190. PMID 19584121.
  2. S. N. Moreno, Z. H. Li: Anti-infectives targeting the isoprenoid pathway of Toxoplasma gondii. In: Expert Opinion on Therapeutic Targets. Band 12, Nummer 3, März 2008, S. 253–263, doi:10.1517/14728222.12.3.253. PMID 18269336.
  3. Lichtenthaler, H. (1999): The 1-Deoxy-D-xylulose-5-phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis in plants. In: Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol 50; 47–65; PMID 15012203; doi:10.1146/annurev.arplant.50.1.47
  4. Rohmer, M. (1999): The discovery of a mevalonate-independent pathway for isoprenoid biosynthesis in bacteria, algae and higher plants. In: Nat Prod Rep, 16(5); 565–574; PMID 10584331; doi:10.1039/a709175c
  5. Rohdich, F. et al. (2002): Studies on the nonmevalonate terpene biosynthetic pathway: Metabolic role of IspH (LytB) protein. In: Proc Natl Acad Sci USA 99(3); 1158–1163; PMID 11818558; PDF
  6. Chemistry & Biology, (1998), 5, 221–233 und Annual Review of Plant Physiology and Plant Molecular biology, (1999), 50, 47–65.
  7. Jomaa H. et al. (1999): Inhibitors of the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs. In: Science, 285(5433); 1573–1576; PMID 10477522; doi:10.1126/science.285.5433.1573
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UbergeordnetPhospholipid BiosyntheseGene OntologyQuickGO Der Methylerythritolphosphatweg auch MEP Weg oder DOXP Weg ist ein Stoffwechselweg der zur Synthese von Dimethylallylpyrophosphat DMAPP und Isopentenylpyrophosphat IPP zwei Isoprenen fuhrt Er kommt in den Plastiden der Pflanzen 1 verschiedenen Protozoen 2 Bakterien und Algen vor und wurde auch fur den einzelligen Parasiten Plasmodium falciparum beschrieben 3 4 In vielen hoher entwickelten Eukaryoten und manchen Bakterien findet die Synthese dieser Isoprene im sogenannten Mevalonatbiosyntheseweg statt Der Methylerithritolphosphatweg wurde durch die Forschergruppen um Michel Rohmer und Duilio Arigoni entdeckt 5 In der englischsprachigen Literatur wird er unter non mevalonate pathway gefuhrt Biochemie BearbeitenDer Stoffwechselweg beginnt mit der Verknupfung von Pyruvat und Glycerinaldehyd 3 phosphat G3P Diese Reaktion katalysiert eine Desoxyxylulosephosphat Synthase DXS EC 2 2 1 7 unter Kohlenstoffdioxidabspaltung wobei 1 Desoxy D xylulose 5 phosphat DXP entsteht DXP ist ausserdem der Vorlaufer fur die Pyridoxal und Thiaminbiosynthese DXP wird durch die DXP Reduktoisomerase DXR EC 1 1 1 267 reduziert und zu 2C Methyl D erythritol 4 phosphat MEP isomerisiert wobei NADPH zu NADP oxidiert wird An MEP wird dann Cytidindiphosphat CDP angeknupft was eine Cytidindiphosphat Methylerythritol Synthase CMS EC 4 6 1 12 katalysiert Bei dieser Reaktion wird Cytidintriphosphat CTP verbraucht und Pyrophosphat PPi abgespalten Das entstandene Produkt 4 Diphosphocytidyl 2C methyl D erythritol CDP ME wird unter Adenosintriphosphat ATP Verbrauch zu 4 Diphosphocytidyl 2C methyl D erythritol 2 P CDP MEP phosphoryliert was eine Cytidyl Methyl Kinase CMK EC 2 7 1 148 katalysiert Die nun folgende Reaktion ist eine Zyklisierung bei der unter Abspaltung von Cytidinmonophosphat CMP ein Phosphorsaureester zwischen C2 und C4 entsteht Die Reaktion wird durch die Methyl Erythritol Cyclo Diphosphat Synthase MCS EC 4 6 1 12 katalysiert es entsteht 2C Methyl D erythritol 2 4 cyclodiphosphat MEcPP Die Hydroxy Methyl Butenyl Diphosphat Synthase HDS EC 1 17 7 1 katalysiert dann die Umsetzung zu E 4 Hydroxy 3 methylbut 2 enyldiphosphat HMB PP und Wasser wobei zwei reduzierte Ferredoxine als Reduktionsmittel fungieren Das nun folgende Enzym katalysiert sowohl die Umsetzung zu IPP wie auch DMAPP in einem Verhaltnis von 5 1 Das hierfur verantwortliche Enzym ist die IPP DMAPP Synthase IDS EC 1 17 1 2 es wird NAD P H oxidiert und Wasser abgespalten nbsp Pharmakologie BearbeitenDieser Stoffwechselweg findet in Plasmodium falciparum dem Erreger der Malaria statt Daher ist er auch ein Angriffspunkt fur die Entwicklung von Pharmazeutika gegen Malaria geworden Das bekannteste Medikament das blockierend gegen den MEP Weg wirkt ist das Fosmidomycin 6 7 Einzelnachweise Bearbeiten E Cordoba M Salmi P Leon Unravelling the regulatory mechanisms that modulate the MEP pathway in higher plants In Journal of experimental botany Band 60 Nummer 10 2009 S 2933 2943 doi 10 1093 jxb erp190 PMID 19584121 S N Moreno Z H Li Anti infectives targeting the isoprenoid pathway of Toxoplasma gondii In Expert Opinion on Therapeutic Targets Band 12 Nummer 3 Marz 2008 S 253 263 doi 10 1517 14728222 12 3 253 PMID 18269336 Lichtenthaler H 1999 The 1 Deoxy D xylulose 5 phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis in plants In Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol 50 47 65 PMID 15012203 doi 10 1146 annurev arplant 50 1 47 Rohmer M 1999 The discovery of a mevalonate independent pathway for isoprenoid biosynthesis in bacteria algae and higher plants In Nat Prod Rep 16 5 565 574 PMID 10584331 doi 10 1039 a709175c Rohdich F et al 2002 Studies on the nonmevalonate terpene biosynthetic pathway Metabolic role of IspH LytB protein In Proc Natl Acad Sci USA 99 3 1158 1163 PMID 11818558 PDF Chemistry amp Biology 1998 5 221 233 und Annual Review of Plant Physiology and Plant Molecular biology 1999 50 47 65 Jomaa H et al 1999 Inhibitors of the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs In Science 285 5433 1573 1576 PMID 10477522 doi 10 1126 science 285 5433 1573 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Methylerythritolphosphatweg amp oldid 185609709