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BiTE-Antikörper

BiTE-Antikörper (von engl. Bi-specific T-cell engagers) sind künstliche bispezifische monoklonale Antikörper. Sie bestehen aus zwei scFv-Fragmenten, die über eine Peptidbrücke miteinander verbunden sind. Eines der zwei scFv-Fragmente weist eine Selektivität für ein Antigen auf einer Zielzelle auf. Das andere scFv-Fragment ist in der Lage, spezifisch an Oberflächenproteine von T-Zellen zu binden. Auf diese Weise kann mit Hilfe von BiTE-Antikörpern gezielt eine T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen bestimmte Zielzellen, wie beispielsweise Tumorzellen, gesteuert werden. Daher werden BiTE-Antikörper, die maßgeblich von dem Biotechnologie-Unternehmen Micromet (2012 von Amgen gekauft) entwickelt wurden, als eine neue Option in der Tumortherapie erforscht. Blinatumomab ist der erste therapeutisch verwendete BiTE-Antikörper.

Struktur Bearbeiten

Schematische Darstellung der Struktur eines BiTE-Antikörpers

BiTE-Antikörper bestehen aus zwei scFv-Fragmenten und haben eine Molekülmasse von etwa 55 kDa. Jedes der scFv-Fragmente besteht aus je einer variablen Domäne der leichten (VL) und einer variablen Domäne der schweren Kette (VH) eines konventionellen monoklonalen Antikörpers. Diese insgesamt vier Domänen sind über Peptidbrücken zu einer einzigen Aminosäurekette miteinander verbunden. Für die Entwicklung und Herstellung ist diese strukturelle Eigenschaft ein Vorteil gegenüber konventionellen, aus insgesamt vier Ketten bestehenden IgG-Antikörpern. BiTE-Antikörper können mit Hilfe molekularbiologischer Methoden zusammengestellt, durch ein einziges Gen codiert und mit üblichen biotechnologischen Verfahren unter Verwendung eukaryotischer Zelllinien gewonnen werden.

Funktion Bearbeiten

BiTE-Antikörper binden gleichzeitig an eine T-Zelle und eine Zielzelle (hier: Tumorzelle)

Die zwei scFv-Fragmente, aus denen ein BiTE-Antikörper aufgebaut ist, sind in der Lage, bispezifisch an zwei voneinander verschiedene Zielproteine zu binden. Ein scFv-Fragment bindet definitionsgemäß immer an ein Oberflächenprotein der T-Zellen, üblicherweise dem CD3-Rezeptor. Das zweite scFv-Fragment ist gegen ein Oberflächenprotein gerichtet, das möglichst selektiv auf der Zielzelle exprimiert wird. Durch die Bindung an die entsprechenden Zielproteine führen BiTE-Antikörper zu einer Verlinkung einer Zielzelle mit einer T-Zelle. Die T-Zelle wird auf diese Weise aktiviert und beginnt zytotoxische Proteine, wie das porenbildende Protein Perforin und Granzyme, welche den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen, zu produzieren und freizusetzen. Als Folge wird die Zielzelle zerstört.

Dieser Mechanismus ist der natürlichen Funktion der zytotoxischen T-Zellen nachempfunden. Die T-Zell-vermittelte Erkennung und Zerstörung einer Zielzelle unter Verwendung von BiTE-Antikörpern ist jedoch unabhängig von der Beteiligung des Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC).

Verwendung Bearbeiten

BiTE-Antikörper werden insbesondere als eine mögliche neue Option in der Tumortherapie diskutiert. Der BiTE-Antikörper Blinatumomab, der gegen CD3 und CD19 gerichtet ist, wird derzeit in klinischen Studien getestet. Weitere BiTE-Antikörper gegen CD3 und EpCAM, HER2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2 bzw. MCSP befinden sich in der Entwicklung. Blinatumomab wurde im November 2015 in der EU zur Behandlung spezieller Formen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zugelassen. Die Zulassung in den USA war bereits im Dezember 2014 erfolgt.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ Baeuerle PA, Reinhardt C: Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy. In: Cancer Res. 69. Jahrgang, Nr. 12, Juni 2009, S. 4941–4, doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-0547, PMID 19509221.
  2. (Memento des Originals vom 24. November 2015 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/investors.amgen.com, PM AMGEN vom 24. November 2015, abgerufen am 24. November 2015.
  3. Blinatumomab, Meldung der FDA vom 3. Dezember 2014, abgerufen am 24. November 2015.

Literatur Bearbeiten

  • Rüttinger D, Zugmaier G, Nagorsen D, Reinhardt C, Baeuerle PA: BiTE®-Antikörper: Durch Bispezifität T-Lymphozyten gegen Tumorzellen richten. In: Journal Onkologie. Nr. 4, 2008 (journalonko.de).
  • Kate L. Lowe, David Cole, Rupert Kenefeck, Ita OKelly, Marco Lepore, Bent K. Jakobsen: Novel TCR-based biologics: mobilising T cells to warm ‘cold’ tumours. Cancer Treatment Reviews, Bd. 77, 2019, S. 35–43 doi:10.1016/j.ctrv.2019.06.001 (englisch)
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Veröffentlichungsdatum:
BiTE Antikorper von engl Bi specific T cell engagers sind kunstliche bispezifische monoklonale Antikorper Sie bestehen aus zwei scFv Fragmenten die uber eine Peptidbrucke miteinander verbunden sind Eines der zwei scFv Fragmente weist eine Selektivitat fur ein Antigen auf einer Zielzelle auf Das andere scFv Fragment ist in der Lage spezifisch an Oberflachenproteine von T Zellen zu binden Auf diese Weise kann mit Hilfe von BiTE Antikorpern gezielt eine T Zell vermittelte Immunantwort gegen bestimmte Zielzellen wie beispielsweise Tumorzellen gesteuert werden Daher werden BiTE Antikorper die massgeblich von dem Biotechnologie Unternehmen Micromet 2012 von Amgen gekauft entwickelt wurden als eine neue Option in der Tumortherapie erforscht Blinatumomab ist der erste therapeutisch verwendete BiTE Antikorper Inhaltsverzeichnis 1 Struktur 2 Funktion 3 Verwendung 4 Einzelnachweise 5 LiteraturStruktur Bearbeiten nbsp Schematische Darstellung der Struktur eines BiTE AntikorpersBiTE Antikorper bestehen aus zwei scFv Fragmenten und haben eine Molekulmasse von etwa 55 kDa Jedes der scFv Fragmente besteht aus je einer variablen Domane der leichten VL und einer variablen Domane der schweren Kette VH eines konventionellen monoklonalen Antikorpers Diese insgesamt vier Domanen sind uber Peptidbrucken zu einer einzigen Aminosaurekette miteinander verbunden Fur die Entwicklung und Herstellung ist diese strukturelle Eigenschaft ein Vorteil gegenuber konventionellen aus insgesamt vier Ketten bestehenden IgG Antikorpern BiTE Antikorper konnen mit Hilfe molekularbiologischer Methoden zusammengestellt durch ein einziges Gen codiert und mit ublichen biotechnologischen Verfahren unter Verwendung eukaryotischer Zelllinien gewonnen werden 1 Funktion Bearbeiten nbsp BiTE Antikorper binden gleichzeitig an eine T Zelle und eine Zielzelle hier Tumorzelle Die zwei scFv Fragmente aus denen ein BiTE Antikorper aufgebaut ist sind in der Lage bispezifisch an zwei voneinander verschiedene Zielproteine zu binden Ein scFv Fragment bindet definitionsgemass immer an ein Oberflachenprotein der T Zellen ublicherweise dem CD3 Rezeptor Das zweite scFv Fragment ist gegen ein Oberflachenprotein gerichtet das moglichst selektiv auf der Zielzelle exprimiert wird Durch die Bindung an die entsprechenden Zielproteine fuhren BiTE Antikorper zu einer Verlinkung einer Zielzelle mit einer T Zelle Die T Zelle wird auf diese Weise aktiviert und beginnt zytotoxische Proteine wie das porenbildende Protein Perforin und Granzyme welche den programmierten Zelltod Apoptose auslosen zu produzieren und freizusetzen Als Folge wird die Zielzelle zerstort Dieser Mechanismus ist der naturlichen Funktion der zytotoxischen T Zellen nachempfunden Die T Zell vermittelte Erkennung und Zerstorung einer Zielzelle unter Verwendung von BiTE Antikorpern ist jedoch unabhangig von der Beteiligung des Haupthistokompatibilitatskomplex MHC 1 Verwendung BearbeitenBiTE Antikorper werden insbesondere als eine mogliche neue Option in der Tumortherapie diskutiert Der BiTE Antikorper Blinatumomab der gegen CD3 und CD19 gerichtet ist wird derzeit in klinischen Studien getestet Weitere BiTE Antikorper gegen CD3 und EpCAM HER2 neu EGFR CD66e CD33 EphA2 bzw MCSP befinden sich in der Entwicklung 1 Blinatumomab wurde im November 2015 in der EU zur Behandlung spezieller Formen der akuten lymphatischen Leukamie ALL zugelassen 2 Die Zulassung in den USA war bereits im Dezember 2014 erfolgt 3 Einzelnachweise Bearbeiten a b c Baeuerle PA Reinhardt C Bispecific T cell engaging antibodies for cancer therapy In Cancer Res 69 Jahrgang Nr 12 Juni 2009 S 4941 4 doi 10 1158 0008 5472 CAN 09 0547 PMID 19509221 European Commission Approves Amgen s BLINCYTO blinatumomab for the Treatment of Adults with Philadelphia Chromosome Negative Relapsed or Refractory B precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Memento des Originals vom 24 November 2015 im Internet Archive nbsp Info Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht gepruft Bitte prufe Original und Archivlink gemass Anleitung und entferne dann diesen Hinweis 1 2 Vorlage Webachiv IABot investors amgen com PM AMGEN vom 24 November 2015 abgerufen am 24 November 2015 Blinatumomab Meldung der FDA vom 3 Dezember 2014 abgerufen am 24 November 2015 Literatur BearbeitenRuttinger D Zugmaier G Nagorsen D Reinhardt C Baeuerle PA BiTE Antikorper Durch Bispezifitat T Lymphozyten gegen Tumorzellen richten In Journal Onkologie Nr 4 2008 journalonko de Kate L Lowe David Cole Rupert Kenefeck Ita OKelly Marco Lepore Bent K Jakobsen Novel TCR based biologics mobilising T cells to warm cold tumours Cancer Treatment Reviews Bd 77 2019 S 35 43 doi 10 1016 j ctrv 2019 06 001 englisch Abgerufen von https de wikipedia org w index php title BiTE Antikorper amp oldid 232016593