Diarylchinolin-Antibiotikum

Diarylchinolin-Antibiotika (kurz auch nur Diarylchinoline, DARQ) sind eine Gruppe von antibiotischen Substanzen, die gegen Mykobakterien wirken.

Erstes therapeutisch verwendetes Diarylchinolin ist Bedaquilin

Ihr Wirkungsmechanismus setzt an der c-Untereinheit der mykobakteriellen ATP-Synthase an, einem für den zellulären Energiestoffwechsel bedeutsamen Enzym. Die Wirkung ist bakterizid. Der Effekt auf die ATP-Synthase ist sehr spezifisch, das eukaryontische Enzym wird nicht gehemmt. Therapeutisch bedeutsam sind DARQ für die Behandlung der Tuberkulose, die gegenüber anderen Mitteln resistent ist (MDR-TB, multi drug resistant Mycobacterium tuberculosis).

Chinolin-Strukturelement der Diarylchinolin-Antibiotika

Neben dem Wirkungsmechanismus unterscheiden sich die DARQ ferner strukturell von anderen antimikrobiellen Chinolin- (u. a. Mefloquin) und Chinolonwirkstoffgruppen (z. B. Fluorchinolone). Ein wesentlicher Unterschied ist die Spezifität der funktionalisierten Seitenkette, die DARQ in Position 3 des Chinolingerüsts tragen.

Der erste zur Behandlung der MDR-Tuberkulose zugelassene Wirkstoff ist Bedaquilin. Experimentelle DARQ sind TBAJ-587 und TBAJ-876, die im Tiermodell bessere Wirksamkeit als Bedaquilin bei günstigerem Nebenwirkungsprofil gezeigt haben.

Einzelnachweise

1. A. Koul, N. Dendouga, K. Vergauwen, B. Molenberghs, L. Vranckx, R. Willebrords, Z. Ristic, H. Lill, I. Dorange, J. Guillemont, D. Bald, K. Andries: Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial ATP synthase. In: Nature chemical biology. Band 3, Nummer 6, Juni 2007, S. 323–324, doi:10.1038/nchembio884, PMID 17496888.
2. A. C. Haagsma, R. Abdillahi-Ibrahim, M. J. Wagner, K. Krab, K. Vergauwen, J. Guillemont, K. Andries, H. Lill, A. Koul, D. Bald: Selectivity of TMC207 towards mycobacterial ATP synthase compared with that towards the eukaryotic homologue. In: Antimicrobial agents and chemotherapy. Band 53, Nummer 3, März 2009, S. 1290–1292, doi:10.1128/AAC.01393-08, PMID 19075053, PMC 2650532 (freier Volltext).
3. K. Andries u. a.: A Diarylquinoline Drug Active on the ATP Synthase of Mycobacterium tuberculosis. In: Science. Band 307, 2005, S. 223–227, doi:10.1126/science.1106753. 
4. Kiwi researchers in breakthrough treatment for deadly drug-resistant tuberculosis. Biotech New Zealand, 1. November 2019.
5. H. S. Sutherland u. a.: 3,5-Dialkoxypyridine analogues of bedaquiline are potent antituberculosis agents with minimal inhibition of the hERG channel. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. Band 27, 2019, S. 1292–1307, doi:10.1016/j.bmc.2019.02.026. 
6. M. Krutikov u. a.: New and repurposed drugs. In: G. B. Miglioris u. a. (Hrsg.): Tuberculosis. European Respiratory Society (ERS). 2018.  (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).