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a Ketoglutarsaure 2 Oxoglutarsaure 2 Oxopentandisaure ist eine sich vom n Pentan ableitende Dicarbonsaure die eine zusatzliche Carbonylgruppe am a C Atom tragt Sie bildet farblose fast geruchlose Kristalle Ihre Salze heissen a Ketoglutarate Sie treten als Zwischenprodukte des Stoffwechsels z B im Citratzyklus oder in wichtigen Schritten des Stickstoffmetabolismus in Erscheinung a Ketoglutarsaure AKG ist ein naturlich vorkommender stickstofffreier Anteil der Aminosauren Glutamin und Glutaminsaure a Ketoglutarsaure AKG in der wassrigen Umgebung innerhalb einer Zelle genauer ihr Anion a Ketoglutarat ist ein Zwischenprodukt im Energiestoffwechsel bei der ATP Produktion in den Zellen uber den Citratzyklus Es ist ein starkerer Radikalfanger RONS als Vitamin C in der aquivalenten Dosis und wirkt als Stickstoffregulator im Stoffwechsel Der pathologische Stoffwechsel von Krebszellen ist auch durch eine erhohte Bildung von Stickstoffbasen gekennzeichnet Die von den Krebszellen freigesetzten Stickstoffverbindungen werden mit a Ketoglutarsaure AKG entfernt somit gleicht sie die Stickstoffbelastung des Korpers aus und verhindert eine Stickstoffuberlastung von Korpergewebe und flussigkeiten StrukturformelAllgemeinesName a KetoglutarsaureAndere Namen 2 Oxoglutarsaure 2 Oxopentandisaure KETOGLUTARIC ACID INCI 1 Summenformel C5H6O5Kurzbeschreibung weisser fast geruchloser Feststoff 2 Externe Identifikatoren DatenbankenCAS Nummer 328 50 7EG Nummer 206 330 3ECHA InfoCard 100 005 756PubChem 51ChemSpider 50DrugBank DB08845Wikidata Q306140EigenschaftenMolare Masse 146 10 g mol 1Aggregatzustand festSchmelzpunkt 112 116 C 2 Siedepunkt Zersetzung ab 160 C 2 Loslichkeit massig in Wasser 100 g l 1 bei 20 C 3 SicherheitshinweiseGHS Gefahrstoffkennzeichnung 3 GefahrH und P Satze H 318P 280 305 351 338 310 3 Soweit moglich und gebrauchlich werden SI Einheiten verwendet Wenn nicht anders vermerkt gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen Inhaltsverzeichnis 1 Biosynthese von a Ketoglutarsaure 2 Eigenschaften und Verwendung 2 1 a Ketoglutarsaure in der Chirurgie 3 Physiologische Bedeutung 3 1 a Ketoglutarsaure im Citratzyklus 3 2 a Ketoglutarsaure im Sport 4 Pharmakokinetik und Metabolismus 5 Funktion 5 1 Mechanismus 5 2 Antioxidative Eigenschaften 5 3 Detoxifikation 6 EinzelnachweiseBiosynthese von a Ketoglutarsaure BearbeitenDas Enzym Glutamatdehydrogenase GDH auch GLD katalysiert die Reaktion von L Glutamat Wasser und NAD P zu Ammonium a Ketoglutarat und NAD P H Die Ruckreaktion zu L Glutamat wird ebenfalls von diesem Enzym katalysiert Damit ist a Ketoglutarat ein Teil des Stickstoffmetabolismus und fur die Fixierung Assimilation bzw Freisetzung Dissimilation von Ammonium von zentraler Bedeutung Beim Menschen existieren zwei Gene GLUD1 und GLUD2 die fur zwei Isoformen der GDH codieren wobei GLUD2 besonders in der Netzhaut den Hoden und im Gehirn exprimiert wird Mutationen an GLUD1 konnen zum Hyperinsulinismus Hyperammonamie Syndrom fuhren Wahrend die GDHs hoherer Eukaryoten beide Cofaktoren NADH und NADPH nutzen konnen sind die GDHs von Prokaryoten und niederer Eukaryoten von einem bestimmten Coenzym abhangig Hierbei sind NADPH abhangigen GDHs ublicherweise anabole Enzyme und katalysieren die Assimilation von Ammonium wahrend NADH abhangig GDHs zum Katabolismus beitragen und Ammonium meist dissimilieren Eigenschaften und Verwendung Bearbeitena Ketoglutarsaure in der Chirurgie Bearbeiten a Ketoglutarsaure fuhrt zu schnelleren Optimierung von Operationen durch Erhohung der ATP Synthese 4 5 und metabolische Unterstutzung der Sauerstoffversorgung in der Herz 6 bzw Skelettmuskulatur Proteinsynthese 7 und andere damit verbundene Verbesserungen der Korperleistung Die Supplementation mit a Ketoglutarsaure optimiert den Verlauf der Operation 8 durch die praventive Reduzierung von oxidativem Stress und die Begrenzung eines oxidativen Anstiegs wahrend der Operation 9 sowie den Ruckgang der Bildung von im Uberschuss vorhandenen aus freien Radikalen gebildeten reaktiven Spezies RONS Des Weiteren ist a Ketoglutarsaure in der Lage die Heilungsrate bei vielen Erkrankungen durch die erhohte ATP Synthese 4 5 und Aktivitat des Mitochondrien Enzyms Energieproduktion zu erhohen 6 Physiologische Bedeutung Bearbeitena Ketoglutarsaure im Citratzyklus Bearbeiten Im Citratzyklus werden taglich 1 5 2 kg a Ketoglutarsaure gebildet und sofort weiter zu Succinyl CoA umgesetzt die ebenfalls ein Bestandteil des Citratzyklus ist Der Citratzyklus der in der mitochondrialen Matrix lokalisiert ist dient in erster Linie dem oxidativen Abbau von Acetyl CoA das beim Abbau von Kohlenhydraten aus Pyruvat beim Abbau der Fettsauren durch b Oxidation und schliesslich beim Abbau einiger Aminosauren entsteht Acetyl CoA wird in einem zyklischen Vorgang dem Citratzyklus zu CO2 und Reduktionsaquivalenten NADH FADH abgebaut Die Reoxidation dieser Reduktionsaquivalente in der Atmungskette liefert erhebliche Energiemengen in Form von ATP Der Citratzyklus steht in engem Zusammenhang mit dem Kohlenhydrat Fett und Aminosaurestoffwechsel und liefert Ausgangsprodukte fur die Gluconeogenese die Fettsaurebiosynthese die Hambiosynthese und die Synthese nicht essentieller Aminosauren Die Regulation des Citratzyklus erfolgt uber den zellularen Energiebedarf Ist dieser erhoht kommt es zur Aktivierung des Enzymkomplexes In der Bilanz entstehen pro Mol Acetyl Rest im Citratzyklus 2 Mol CO2 3 Mol NADH H und 1 Mol reduziertes Ubichinol Durch oxidative Phosphorylierung gewinnt die Zelle aus diesen reduzierten Co Enzymen 12 Mol ATP 10 11 12 a Ketoglutarsaure im Sport Bearbeiten a Ketoglutarsaure spielt besonders im Sport eine wichtige Rolle Eine Supplementierung mit a Ketoglutarsaure ist in der derzeitigen Anwendungsform und korpergewichtsadaptierten Dosierung gesundheitlich sicher Diese fuhrt zu einer gesteigerten Belastbarkeit sowie zu einer zusatzlichen Verbesserung der Trainingseffekte unter sportlicher Aktivitat Des Weiteren beschleunigt die Supplementierung mit a Ketoglutarsaure die Harnstoffsynthese bei korperlichem Training und provoziert im Hinblick eine reduzierte Harnstoffproduktion 13 Pharmakokinetik und Metabolismus BearbeitenAusserhalb des Citratzyklus gibt es drei weitere wichtige Stoffwechselwege an denen a Ketoglutarsaure beteiligt ist a Ketoglutarsaure kann zur Herstellung von 2 5 Dioxopentanoat als Zwischenprodukt fur den Ascorbat und Aldaratstoffwechsel verwendet werden Sie kann reversibel zu L Glutamat und weiter zu Glutamin metabolisiert werden Der a Ketoglutarat Malat Carrier OGC auch mitochondriales 2 Oxoglutarat Malat Carrierprotein Gen SLC25A11 ist dasjenige Protein das den Austausch von a Ketoglutarat und Malat durch die innere Zellmembran von Mitochondrien ermoglicht Es ist eines von zwei Transportproteinen im Malat Aspartat Shuttle und damit unentbehrlich fur den Energiestoffwechsel in Eukaryoten Der katalysierte Membrantransport ist a Ketoglutarat aussen Malat innen a Ketoglutarat innen Malat aussen Es handelt sich also um einen Antiport Statt Malat konnen auch Anionen anderer Dicarbonsauren und Glutathion transportiert werden 14 Es wurde beschrieben dass das Molekul bei Schweinen schnell eliminiert wurde 15 a Ketoglutarsaure wurde enteral uber die Portalvene mit einer Halbwertszeit von weniger als 5 Minuten verabreicht Die Erklarung fur eine so kurze Lebensdauer ist mit dem Leberstoffwechsel verbunden Im Jahr 1979 wurde beobachtet dass Ratten mit dem Yoshida und Walker Karzinom eine Zunahme der taglichen a Ketoglutarsaure Ausscheidung im Urin zeigen 16 Die gleiche Beobachtung wurde auch im Zusammenhang mit einer fruheren 4 jahrigen Studie unter 200 Patienten gemacht bei der auch eine erhohte a Ketoglutarsaure Ausscheidung festgestellt wurde 17 Anschliessende Experimente zeigten an Hunden die sich im katabolen Zustand befanden ahnliche Ergebnisse nachdem eine Infusionslosung mit einer maximalen Konzentration von 20 mmol kg min verabreicht wurde Sie fanden heraus dass die Konzentration von a Ketoglutarsaure die hochste in den Skelettmuskeln war gefolgt von Niere Leber und Darm 18 Funktion BearbeitenMechanismus Bearbeiten a Ketoglutarsaure spielt eine wichtige Rolle in menschlichen Zellen Es kann sich mit Ammoniak zu Glutamat und dann zu Glutamin verbinden Durch Transaminase und Glutamatdehydrogenase kann sie den Uberschuss an stickstoffproduzierendem Harnstoff modulieren und ist auch als Co Substrat an wichtigen oxidativen Reaktionen beteiligt Auf diesen Weg kann a Ketoglutarsaure in Kombination mit Ornithin als antikatabole Erganzung fur Patienten eingesetzt werden die sich einer chirurgischen Operation oder schweren Verbrennungen oder anderen Verletzungen unterziehen 19 insbesondere durch eine schonende Wirkung auf das Glutaminbecken 5 7 Velvizhi fand heraus dass a Ketoglutarsaure eine chemopraventive Wirkung wahrend der Hepatokarzinogenese durch eine positive Modulation der Transaminaseaktivitaten und des oxidativ antioxidativen Ungleichgewichts ausuben kann 20 Innerhalb des Citratzyklus sind zwei Enzyme von grundlegender Bedeutung Succinatdehydrogenase SDH und Fumarathydratase FH Der Mangel an diesen beiden Enzymen induziert Pseudohypoxie durch Aktivierung des hypoxieinduzierbaren Faktors HIF durch Stabilisierung des HIF1a Faktors durch Succinat oder Fumarat HIF1a ist ein Transkriptionsfaktor der Gene wie die an der Angiogenese und Glykolyse beteiligten hochreguliert Es spielt auch eine zentrale Rolle bei der Regulierung der zellularen Nutzung von Sauerstoff und ist ein wesentlicher Regulator der Angiogenese bei ischamischen Storungen des soliden Tumors und ischamischen Erkrankungen 21 MacKenzie zeigte dass eine erhohte intrazellulare Konzentration von a Ketoglutarsaure diesen Mechanismus kontrastieren kann und deutet auch darauf hin dass die Verwendung von Esterderivaten zur Verbesserung der Membranpermeabilitat fuhrt 22 Mehr als 90 des glykolytischen Pyruvats wird zur Laktatbildung umgeleitet Die meisten der verbleibenden Brenztraubenkohlenstoffe gelangen in einen verkurzten Citratzyklus aus dem das Citrat vorzugsweise in das Cytosol extrudiert wird wo es eine bereits deregulierte Sterolsynthese speist Glutamin ist ein Hauptsubstrat fur den tumorosen Citratzyklus Es wird vorzugsweise durch intra mitochondriale Glutaminase in Glutamat umgewandelt Glutamat wird meist zu a Ketoglutarsaure transaminiert das in den Citratzyklus eintritt 23 Das bedeutet dass die Verabreichung von a Ketoglutarsaure dazu beitragen kann den mitochondrialen Stoffwechsel insbesondere die Citratzykluswege zu regulieren a Ketoglutarsaure ist auch eine wichtige Komponente zur Aktivierung von HIF 1a Prolin Hydroxylasen PHD 21 einem Schlusselenzym zur Hemmung von HIF1a das fur die Aktivierung von HIF verantwortlich ist HIF ist der hypoxieinduzierbare Faktor der im Zustand der Normoxie nicht aktiviert wird Die Einfuhrung von a Ketoglutarsaure stellt die normale PHD Aktivitat und das Niveau von HIF1a wieder her und zeigt neue Therapiemoglichkeiten im Zusammenhang mit der TCA Zyklus Dysfunktion 21 Perera zeigte die Wirksamkeit von Alpha Ketosauren wie a Ketoglutarsaure in Bezug auf ihren moglichen Einsatz als Therapeutika im Krankheitsprozess unter oxidativem Stress 24 Antioxidative Eigenschaften Bearbeiten In vielen Oxygenasen unterstutzt a Ketoglutarsaure die Reaktion indem es zusammen mit dem Hauptsubstrat oxidiert wird Tatsachlich ist eine der alpha Ketoglutarat abhangigen Oxygenasen ein O2 Sensor der den Organismus uber den Sauerstoffgehalt in seiner Umgebung informiert Der Hauptbereich der Produktion von Superoxid die primare reaktive Sauerstoffspezies ROS gilt als die Atmungskette in den Mitochondrien Es wurde auch beschrieben dass das beschadigte Schlusselenzym des Citratzyklus z B a Ketoglutarsaure Dehydrogenase AKGDH auch ROS produzieren kann Die konvertierte AKGD ist ein Schlusselfaktor durch den oxidativer Stress induziert und in Nervenendigungen gefordert wird Es hat wichtige Funktionen bei Oxidationsreaktionen mit molekularem Sauerstoff z B in vielen Oxygenasen z B AKGDH um deren Schadigung oder Dysfunktion zu verhindern O2 Sensor Interessanterweise reagiert a Ketoglutarsaure mit dem intrazellularen H2O2 das nicht enzymatisch Succinat bildet dass selbst ein notwendiges Zwischenprodukt im Citratzyklus ist Detoxifikation Bearbeiten nbsp Dieser Artikel oder nachfolgende Abschnitt ist nicht hinreichend mit Belegen beispielsweise Einzelnachweisen ausgestattet Angaben ohne ausreichenden Beleg konnten demnachst entfernt werden Bitte hilf Wikipedia indem du die Angaben recherchierst und gute Belege einfugst a Ketoglutarsaure entfernt den durch den Abbau von Aminosauren freigesetzte Stickstoffverbindungen und gleicht so den Stickstoffhaushalt des Korpers aus Durch ubermassige Proteinaufnahme oder schlechten Aminosaurestoffwechsel kann sich uberschussiger Stickstoff und Ammoniak im Zellgewebe ansammeln a Ketoglutarsaure ist einer der wichtigsten Stickstofftransporter in Stoffwechselwegen Die Aminogruppen der Aminosauren werden durch Transaminierung an sie gebunden und in die Leber transportiert wo der Harnstoffzyklus stattfindet a Ketoglutarsaure wird zusammen mit Glutamin transaminiert um den erregenden Neurotransmitter Glutamat zu bilden Dies ist eine enzymatisch gesteuerte Entgiftung von Ammoniak aus dem Gewebe Das Hauptproduktionsgebiet von Superoxid die primare reaktive Sauerstoffspezies ROS gilt als die Atmungskette in den Mitochondrien aber der genaue Mechanismus und die physiologisch relevante ROS Generation innerhalb der Atmungskette ist noch nicht untersucht Es wurde beschrieben dass ein Schlusselenzym des Citratzyklus die a Ketoglutarsaure Dehydrogenase AKGDH auch nach oxidativer Modifikation konvertiertes AKGDH ROS produzieren kann Da konvertiertes AKGDH nicht nur ein Generator sondern auch ein Ziel von ROS ist wird vorgeschlagen dass konvertiertes AKGD ein Schlusselfaktor ist durch den oxidativer Stress induziert und in Nervenendigungen gefordert wird a Ketoglutarsaure wird empfohlen um eine oxidative Veranderung von AKGDH in der inneren Membran der Mitochondrien zu verhindern die bei der Erzeugung von Zellenergie durch den chemischen Energietransfer wahrend des Citratzyklus einbezogen werden Daruber hinaus wurde a Ketoglutarsaure als das wahrscheinlichste physiologische Anion identifiziert das an der renalen proximalen Basolateralmembran im Tubulus beim Dicarboxylat organischer Anionenaustausch beteiligt ist 25 Einzelnachweise Bearbeiten Eintrag zu KETOGLUTARIC ACID in der CosIng Datenbank der EU Kommission abgerufen am 5 Mai 2020 a b c Datenblatt 2 Oxoglutarsaure bei Merck abgerufen am 8 Mai 2017 a b c Datenblatt a Ketoglutaric acid bei Sigma Aldrich abgerufen am 8 Mai 2017 PDF a b P Junghans M Derno S Pierzynowski U Hennig P Eberhard Rudolph W B Souffrant Intraduodenal infusion of alpha ketoglutarate decreases whole body energy expenditure in growing pigs In Clinical nutrition Band 25 Nummer 3 Juni 2006 S 489 496 doi 10 1016 j clnu 2005 11 003 PMID 16376464 a b c L A Cynober The use of alpha ketoglutarate salts in clinical nutrition and metabolic care In Current opinion in clinical nutrition and metabolic care Band 2 Nummer 1 Januar 1999 S 33 37 PMID 10453328 a b U Kjellman K Bjork R Ekroth H Karlsson R Jagenburg F Nilsson G Svensson J Wernerman Alpha ketoglutarate for myocardial protection in heart surgery In The Lancet Band 345 Nummer 8949 Marz 1995 S 552 553 doi 10 1016 s0140 6736 95 90466 2 PMID 7776775 a b F Hammarqvist J Wernerman A von der Decken E Vinnars Alpha ketoglutarate preserves protein synthesis and free glutamine in skeletal muscle after surgery In Surgery Band 109 Nummer 1 Januar 1991 S 28 36 PMID 1898624 V Matzi J Lindenmann A Muench J Greilberger H Juan R Wintersteiger A Maier F M Smolle Juettner The impact of preoperative micronutrient supplementation in lung surgery A prospective randomized trial of oral supplementation of combined alpha ketoglutaric acid and 5 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glutathione studies in isolated rat liver mitochondria and H4IIE rat hepatoma cells In Archives of biochemistry and biophysics Band 474 Nummer 1 Juni 2008 S 119 127 doi 10 1016 j abb 2008 03 008 PMID 18374655 PMC 3840356 freier Volltext M Dabek D Kruszewska R Filip A Hotowy L Pierzynowski A Wojtasz Pajak S Szymanczyk J L Valverde Piedra E Werpachowska S G Pierzynowski alpha Ketoglutarate AKG absorption from pig intestine and plasma pharmacokinetics In Journal of animal physiology and animal nutrition Band 89 Nummer 11 12 Dezember 2005 S 419 426 doi 10 1111 j 1439 0396 2005 00566 x PMID 16401194 R J Schaur W Schreibmayer H J Semmelrock H M Tillian E Schauenstein Tumor host relations II Increase of alpha ketoglutarate in whole blood and urine and hypoalbuminemia of rats bearing the solid rhabdomyosarcoma BA 1112 and the ascitic or solid forms of Walker carcinoma 256 and Yoshida sarcoma In Journal of cancer research and clinical oncology Band 93 Nummer 3 April 1979 S 293 300 doi 10 1007 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